研究论文介绍

南方科技大学刘心元课题组Angew:铜催化烷基溴(外消旋)与唑C(sp2)-H键的交叉偶联反应

本文作者:杉杉

导读

烷基卤化物(外消旋)与杂芳烃C(sp2)-H键直接对映发散性交叉偶联(enantioconvergent)的发展受到阻碍,由于在高温下使用碱会发生消旋化(racemization)。近日,南方科技大学刘心元课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文,通过铜(I)/金鸡纳生物碱(cinchona-alkaloid)衍生的N,N,P-配体的催化体系,该体系能够在温和条件下与消旋的烷基溴化物进行氧化加成。因此,已实现烷基卤化物与唑C(sp2)-H键的高对映选择性交叉偶联,从而获得多种具有价值的α-手性烷基唑化合物,如1,3,4-恶二唑、恶唑、苯并[d]恶唑、1,3,4-三唑等。此外,反应机理涉及唑C(sp2)-H键的去质子化和烷基自由基参与的过程。

Copper-Catalyzed Enantioconvergent Cross-Coupling of Racemic Alkyl Bromides with Azole C(sp2)-H Bonds

Chunlan Song, Xiao-Long Su, Liu Ye, Ji-Jun Chen, Xiao-Dong Liu, Sheng-Peng Jiang, Fu-Li Wang, Lin Liu, Chang-Jiang Yang, Xiao-Yong Chang, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, and Xin-Yuan Liu

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP, DOI: 10.1002/anie.202009527

正文

α-手性烷基杂芳烃广泛存在于生物活性的小分子、天然产物和药物中。在过去二十年中,过渡金属催化烷基卤化物的对映发散性自由基C(sp3)-C交叉偶联受到广泛的关注。通过多种预官能化的(杂)芳基试剂与烷基卤化物对映发散性(杂)芳基化偶联,已经成为构建α-手性烷基(杂)芳烃的有效方法(Scheme 1A)。因此,由Fu,Reisman等[1-4]提出的策略,使用手性过渡金属(如Ni,Co和Fe)催化剂,可将消旋的烷基亲电体转化为前手性烷基。尽管该方法已取得一定的结果,但从底物的可用性、操作简便性以及C-H功能化的高原子经济性角度考虑,直接使用杂芳烃代替这些预官能化的杂芳基试剂更为有效。然而,在烷基亲电体与杂芳烃C(sp2)-H的偶联反应中,不可避免地需在高温下(80-160 ℃)使用碱,从而易发生消旋化(Scheme 1B),尤其是缺电子的杂芳烃。

基于对烷基自由基的不对称反应的研究,本课题组最近发现,手性生物碱衍生的多齿N,N,P-配体可增强铜催化剂的还原能力[5]。因此,所得的手性铜催化剂易将卤代烷还原为烷基自由基。鉴于上述消旋化问题以及唑在药物开发中的重要性,作者设想, Cu(I)/ N,N,P-配体催化剂可能会在温和条件下促进所需的卤代烷烃与唑C(sp2)-H键的对映体偶联反应。然而存在以下挑战,(1)有效抑制杂环或卤代烷烃的自偶联;(2)对烷基自由基的杂芳基对映选择性控制。如果成功的话,这种方法不仅可作为先前报道的对映选择性杂芳烃C(sp2)-H烷基化的补充 [6],而且可直接获得对映体富集的α-手性烷基化唑类化合物。

首先,作者以(±)-1a2a作为模型底物,进行了相关偶联反应条件的筛选(Scheme 2)。反应的最佳条件为,使用(±)-1a (2 eq),2a (1 eq),CuBH4(PPh3)2 (10 mol%),L*3 (12 mol%),H2O (2 equiv), LiOtBu (4.5 eq),使用DMA/DCM (2/1, 0.60 mL)的混合溶剂,可在10 °C反应温度与氩气保护条件下,获得90%收率和90% ee.的产物 3

在获得上述最佳反应条件后,作者开始对烷基溴底物1进行了扩展(Table 1)。反应结果表明,具有直/支链的脂肪族苄基溴均为合适的底物(36),而烷基侧链上的取代基,如末端烯烃(78),醚(9),甲硅烷基保护的醇(10)和伯氯(11)以及苄基溴的苯环上具有给电子或吸电子的各种官能团(1219)时,均与体系兼容。同时,杂芳基取代基如呋喃基(20)、噻吩基(212224)和吡咯基(23)也适用于该反应。此外,双环2-萘基(25)和杂环3-硫代苯基取代的烷基溴(26)也是可行的底物。

随后,作者对唑底物2进行了相关的扩展(Table 2)。各种2-苯基取代的1,3,4-恶二唑均可顺利进行烷基化反应(27-34)。带有萘基(35)、吡啶基(36)和呋喃基(37)取代基的1,3,4-恶二唑,同样与体系兼容。值得注意的是,具用烷基取代(杂)芳基取代基以中等收率和良好至优异的ee获得产物3839。有趣的是,未取代的1,3,4-恶二唑以高对映选择性和中等非对映选择性获得双烷基化产物40。此外,恶唑、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑也可作为杂芳基化试剂,以中等收率和出色的对映选择性获得产物4145。然而,对于其他的唑类和氰基噻吩未能取得好的结果。值得注意的是,对于46的放大,同样获得预期的效果。此外,产物中含有的卤化物(11193033),可进一步衍生化,从而合成更为复杂的产物。

为了进一步了解反应的机理,作者进行了相关的对照实验(Scheme 3)。通过温度对照发现,在40℃时仅发生少量消旋,50℃时对映选择性大大降低,60℃时烷基化产物明显消旋。从而表明,该配体在低温下易于氧化加成以抑制产物消旋化作用。同时,在有或无铜时,底物2a中C5-H与过量D2O很容易进行D/H交换,表明C5-H的酸性足以直接去质子化而不需要铜。随后,使用TEMPO时,获得产物47,并未形成产物3(Scheme 3A)。此外, (±)-1b在标准条件下进行串联5-exo-trig环化和C(sp3)-C(sp2)偶联获得4849(Scheme 3B)。因此,这些结果表明烷基自由基参与反应。此外,使用2b进行自由基钟(radical clock)实验,仅获得具有完整环丙烷环的烷基化产物50(Scheme 3C)。因此,在标准条件下,不太可能将烷基直接加到唑环上。

根据上述实验结果以及前期工作的总结[7-8],作者提出了一种可能的反应机理(Scheme 3D)。首先,在碱性条件下,CuIL*配合物I与唑2反应,生成中间体II。紧接着,该中间体II将烷基溴(±)-1还原为烷基自由基III,同时自身被氧化形成CuII配合物IV。最后,C(sp3)- C(sp2)偶联可能通过形成CuIII中间体及其随后的还原消除而发生。

总结

南方科技大学刘心元课题组报道了使用Cu(I)/金鸡纳生物碱衍生的N,N,P-配体的催化体系,实现烷基卤化物与唑C(sp2)-H键的高对映选择性交叉偶联,从而获得多种具有价值的α-手性烷基唑化合物,如1,3,4-恶二唑、恶唑、苯并[d]恶唑、1,3,4-三唑等。值得注意的是,降低反应温度的是N,N,P-配体提高铜的还原能力的关键,从而有效地抑制了外消旋化以及自偶联的问题。此外,反应机理涉及唑C(sp2)-H键的去质子化和烷基自由基参与的过程。

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