本文作者：杉杉

导读

立体发散催化（Stereodivergent catalysis）在不对称合成中具有重要的作用，由于它可以有效地实现产物中所有立体异构体的可能性。近日，日本理化所侯召民团队在美国化学学会杂志（J. Am. Chem. Soc.）发表论文，报告了通过单茂稀土催化剂经C-H活化实现芳基亚胺与烯烃的第一个非对映[3+2]环化反应。该方案为从同一组醛亚胺和烯烃中选择性合成多取代的1-氨基茚衍生物（反式和顺式非对映异构体），作为一种高效且通用的途径，具有100％的原子经济性、出色的非对映选择性、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等优点。

Diastereodivergent [3+2] Annulation of Aromatic Aldimines with Alkenes via C-H Activation by Half-Sandwich Rare-Earth Catalysts

Xuefeng Cong, Gu Zhan, Zhenbo Mo, Masayoshi Nishiura, ZhaominHou

J. Am. Chem. Soc. ASAP DOI: 10.1021/jacs.0c01171

正文

氨基茚满衍生物（Aminoindanes）在生化和药理研究方面具有重要的作用，尤其是含有连续立体中心的多取代1-氨基茚满衍生物，作为许多生物活性分子和药物中的重要成分，同时绝对和相对构型对于表达生物活性至关重要。因此，开发一种高效且具有选择性，能够获得1-氨基茚满化合物的所有可能的非对映异构体的方法至关重要。芳香亚胺与烯烃的催化串联[3+2]环化反应是合成多取代的1-氨基茚满最为有效的途径之一，涉及将烯烃插入到亚胺底物中芳族取代基的邻位C-H键中，然后在亚胺基上进行分子内加成（环化）。显然，该策略作为从同一组亚胺和烯烃原料中有效合成非对体的1-氨基茚满产物的理想途径。然而，通过催化剂控制1-氨基茚满化合物非对映体（顺和反式）的合成尚未报道。

本课题组近期发现，单茂稀土烷基络合物可以作为各种化学转化的有效催化剂，如烯烃的C-H加成、极性和非极性烯烃的共聚、环丙烯与氨基烯烃的不对称碳氨化/环化等。受这些文献的启发，作者开始探索通过稀土催化剂实现芳基亚胺与烯烃的环化反应。在此，日本理化所侯召民团队首次提出，通过不同空间位阻的单茂稀土催化剂，可对芳基亚胺与烯烃的进行选择性的非对映 [3+2]环化反应，从而获得顺/反两种构型的氨基茚满衍生物（Scheme 1）。当使用带有C₅Me₄SiMe₃配体的单茂钪催化剂时，可选择性地生成1-氨基茚满的反式-非对映异构体，而使用带有较小C₅Me₄H配体的单茂钇催化剂时，可获得顺式-非对映异构体。该方案从同一组醛亚胺和烯烃起始原料中，选择性合成1-氨基茚满衍生物的反式和顺式非对映异构体，作为一种高效的途径。

首先，作者以N-叔丁基苯甲二胺1a与苯乙烯2a作为模型底物，筛选了一系列带有不同Cp配体的单茂钪和单茂钇催化剂（Table 1）。当以[Ph₃C] [B(C₆F₅)₄]作为助催化剂的情况下，使用含有C₅Me₄SiMe₃的单茂钪络合物Sc-1时，在120℃下表现出高活性和立体选择性，从而获得[3+2]环化产物3aa（d.r. > 19:1）（entry 1）。当使用空间要求较低的C₅Me₅连接的单茂钪络合物Sc-2时，非对映选择性显着降低，得到trans-3aa和cis-3aa的混合物（d.r. = 3.5:1）（entry 2）。有趣的是，使用另一种较小的C₅Me₄H连接的络合物Sc-3可以逆转非对映选择性，尽管选择性低（trans-3aa/cis-3aa = 1:1.5），却得到了富含顺式的非对映异构体混合物（entry 3）。因此，作者使用最小的C₅H₅连接的络合物Sc-4时，尽管收率相对较低（37-45％），但顺式选择性却大大提高至trans–3aa/cis–3aa = 1:19（entries 4-5）。此外， C₅Me₄SiMe₃连接的钇络合物Y-1可获得cis–3aa作为主要产物（d.r = 1:4），与Sc-1形成trans-3aa完全形成鲜明对比（entry 6）。与上面观察到的趋势一致，位阻较小的C₅Me₅连接的钇络合物Y-2显示出较高的顺式-非对映选择性（d.r. = 1:8）（entry 7）。值得注意的是，更小的C₅Me₄H连接的络合物Y-3以95％的收率获得cis-3aa（d.r. < 1:19）（entry 8）。与C₅H₅连接的钇络合物Y-4还产生具有高非对映选择性的cis-3aa，但产率较低（entry 9）。

在获得上述最佳反应条件后，首先使用Sc-1作为催化剂，固定芳基亚胺底物1，对烯烃2进行了相关的扩展（Table 2）。反应结果表明，苯乙烯对位含有烷基或芳基取代基时，均可与1a以高收率（89％-98％）和优异的非对映选择性（d.r. > 19:1），获得反式取代茚满衍生物trans–3ab–3ad，同时，对位含有氯和溴取代基时，也可获得相应的产物trans–3ae和trans–3af。苯乙烯的间位和邻位含有甲基取代时，同样具有良好的非对映选择性（d.r. > 19:1），获得产物trans–3ag和trans–3ah，但邻位取代由于空间位阻的影响，导致收率偏低。使用2-乙烯基萘也同样以高产率（91%）和高非对映选择性（d.r. > 19:1）获得产物trans–3ai。此外，当使用脂族烯烃与1a反应时，也可获得相应的茚满衍生物trans–3aj–3an，但非对映选择性有所降低（d.r. = 5:1→8:1.16）。值得注意的是，OTBDPS和NPhEt官能团能够在反应中保持完成，为进一步修饰提供了多种可能。

随后，使用Sc-1作为催化剂，固定苯乙烯底物2，对芳基亚胺底物1进行了相关的扩展（Table 3）。芳基环上含有烷基（3ba、3ca、3ia、3ua）和芳基（3da、3ja、3oa、3ta）取代的芳基亚胺底物均可与苯乙烯进行反式环化反应，获得较高收率（58％-95％）和高非对映选择性（d.r. > 19:1）的相应产物。同时，该反应具有良好的官能团耐受性，如卤化物、SiMe₃、NMe₂、SMe、OMe、乙烯基、萘基、杂芳基等均可获得相应的茚满衍生物trans–3ba–3za，并为进一步修饰提供了多种可能。当使用硫代芴基醛亚胺与苯乙烯的反应时，仅获得31％收率的trans–3za（d.r. > 19:1），这可能是trans–3za脱氨基时形成大量未纯化的无氨基茚副产物。值得注意的是，(+)-δ-生育酚醛化的亚胺也可与苯乙烯的反应，获得68％的收率的环化产物trans–3aaa（d.r. > 19:1），进一步证明了该方法在合成氨基茚满衍生物的实用性。

紧接着，作者使用Y-3作为催化剂，固定芳基亚胺底物1a，对烯烃2进行了相关的扩展（Table 4）。当苯乙烯的芳基对位含有甲基、苯基和氯时，反应具有高的顺式选择性（14:1至> 19:1），获得70-90％收率的cis–3ab，cis–3ad和cis–3ae，但苯乙烯的芳基对位含有^tBu和Br时，由于空间影响，导致选择性较低。此外，苯乙烯的芳基间/邻位含有甲基时，分别获得高非对映选择性（d.r. > 19:1）的环化产物cis–3ag和cis–3ah。当使用2-乙烯基萘与1a反应时，虽然可以获得75％收率的cis–3ai，但d.r.仅为4.5:1。

最后，作者使用Y-3作为催化剂，固定苯乙烯底物2a，对芳基亚胺底物1进行了相关的扩展（Table 5）。反应结果与上述类似，当芳基亚胺底物的芳基上含有烷基、芳基、乙烯基、甲硅烷基、卤素、杂原子等时，均可以高收率和高非对映选择性（d.r. = 16:1→>19:1）获得相应的环化产物cis–3ba-3za。当使用含有3-硫甲基和3-呋喃基取代的芳基亚胺时，由于C-H活化可同时发生在C2和C6位，从而获得具有区域异构体的C2:C6 = 4:1的产物cis–3ka和cis–3ra，C-H活化在C2位置的比例较大可能是由于亚胺中的硫代甲基/呋喃基与Y-3中的钇原子相互作用所致。在Sc-1的情况下，未观察到这种C2-H活化（trans–3ka和trans–3ra，Table 3），可能是由于C₅Me₄SiMe₃配体的空间位阻影响。

在底物扩展之后，作者开始对其实用性进行了相关的研究（Scheme 2）。作者选择了上述反应中两个代表性的例子，进行相关克级放大实验。当使用Sc-1作为催化剂时，可获得高收率（90%）和高非对映选择性（d.r. > 19:1）的trans–3ga。而使用Y-3作为催化剂时，同样可获得高收率（91%）和高非对映选择性（d.r. > 19:1）的cis–3ha。

根据相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，1a中的氮原子与阳离子烷基络合物中的金属原子（由Sc-1或Y-3与[Ph₃C][B(C₆F₅)₄]反应生成）配位，然后金属烷基络合物对1a中的苯基进行邻-C-H活化（去质子化），得到五元金属环中间体A。随后，分别进行Sc-1与Y-3的催化循环。当使用Sc-1作为催化剂时，苯乙烯通过类似B的过渡态，在A的Sc-芳基键进行2,1-插入，得到中间体C。其中，由于C₅Me₄SiMe₃和N^tBu基团的空间排斥作用，Sc原子与苯乙烯中的苯基之间的相互作用变难，从而导致分子内亲核加成的Sc-C键与C中的C=N键进行环化，形成中间体D（十分有利的反式构型）。最后，D中Sc-N键断裂，获得trans–3aa并再生催化剂物种A。当使用Y-3作为催化剂时，Y原子与苯乙烯中的苯基的相互作用产生类似E的过渡态，因为Y的金属尺寸大于Sc的金属，并且E中的C₅Me₄H配体比B中的C₅Me₄SiMe₃配体小得多。Y-苯基相互作用可能保留在苯乙烯插入产物F中，由于氨基-苯基与Y原子的螯合，环化后应生成顺式产物G。最后，G和1a之间的酸碱反应获得cis-3aa，并再生出催化剂物种A。

总结

日本理化所侯召民团队报道了，通过单茂稀土催化剂经C-H活化实现芳基亚胺与烯烃的第一个非对映[3+2]环化反应，获得多种氨基茚衍生物，同时，当使用Sc-1催化剂时，获得反式环化产物，而使用Y-3催化剂时，则获得相反的顺式环化产物。此外，该反应具有100％的原子经济性、出色的非对映选择性（d.r. > 19:1）、广泛的底物范围、良好的官能团耐受性等优点。

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