J. Am. Chem. Soc. 以光催化自由基加成为突破点的海绵二萜类天然产物的全合成

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J. Am. Chem. Soc. 以光催化自由基加成为突破点的海绵二萜类天然产物的全合成

2017年、加州大学欧文分校・Larry E. Overman等人、通过利用可见光氧化还原催化剂催化的3级碳的自由基偶联为突破点、开发出了6位取代cis-2,8-dioxabicyclo[3.3.0]octan-3-one unit的高效不对称合成法。此外，使用这种方法，实现了海绵状双萜天然产物的短步骤不对称全合成。

“Versatile Construction of 6-Substituted cis-2,8-Dioxabicyclo[3.3.0]octan-3-ones: Short Enantioselective Total Syntheses of Cheloviolenes A and B and Dendrillolide C”
Slutskyy, Y.; Jamison, C. R.; Zhao, P.; Lee, P.; Rhee, Y. H.; Overman, L. E.* J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 7192-7195. DOI: 10.1021/jacs.7b04265

概要

cis-2,8-dioxabicyclo[3.3.0]octan-3-one环骨架存在于100种以上的天然产物中。另外、地中海产的海绵生物Spongia zimocca中提取的重排型的Spongiane diterpenes以及其关联化合物的全合成迄今还未被达成。因此，对于其生物活性也所知甚少，目前为止所了解的仅仅是对高尔基体显示有一定的活性。

Overman等人，针对6位取代的骨架作为目标，设计了一个合成策略。

具体方法

作恶者们利用以前研究积累的经验，认为可以通过使用叔碳自由基与5-烷氧基丁烯内酯的偶联短步骤合成所需骨架。
而对于叔碳自由基，他们通过以前独自开发的hemioxalate盐作为底物[1]，在可见光还原催化剂下生成。

策略的有效性验证

①使用模型底物对关键反应进行尝试

以1-甲基环己醇为原料，进行上述反应研究。主要目的是one-pot合成目标偶联产物。

*具体实施方法：在1-甲基环己醇的DME溶液中，加入1当量的(COCl)₂,再与水/K₂HPO₄ (3 eq)混合生成hemioxalate钾盐。然后再加入1当量的5-alkoxybutenolide，在可见光氧化还原催化剂催化下，得到58%产率的偶联产物。
*在甲氧基部位使用手性辅助基的情况，可以的氘60%产率，单一非对映体目标产物。

*另外，作者在以前的研究中已经了解到氯取代的化合物具有更好的反应性[2]，因此在使用氯取代底物并且加入Bu₃N (10 eq)为添加剂，在脱氯进行的同时，目标产物产率提高到了80%。然后再经过4步得到6位取代的关键骨架。

②全合成

起始原料的合成：从(+)-fenchone可以合成10g量的出发原料[3]。

左侧片段的合成：根据Stork的环氧-腈环化方法[4]构建7元环，继而经过Eschweiler-Clarke还原甲基化→Cope消除反应高效实现了左侧片段的合成。

hemioxalate自由基偶联（关键反应）：然后在用左侧片段进行关键反应的时候，由于叔碳自由基自身的还原副反应会竞争性的发生，作者通过溶液浓度从0.05M调整成0.6M(THF)，有效地抑制了该副反应，得到了76%产率的偶联产物，继而实现了cheloviolene A的不对称全合成。

类似物的全合成：使用带有手性辅助基的氯代丁烯内酯，使用同样的方法得到非对映异构体。然后经过4步全合成cheloviolene B（X射线单晶衍射确定结构），修正了以前报道中的结构错误。然后脱水得到dendrillolide C。

读后感

在温和的Ir-phoxox氧化条件下进行的关键反应是最大的特点。而且使用的原料也是容易制备的，并且反应条件可以生成邻位没有杂原子也无π电子稳定系的叔碳自由基，相比于单纯的羧酸盐脱炭酸的process来说，更稳定。
本以为HAT催化剂催化的C-H活化也应该同样可以实现，然而可能位置选择性是个问题（底物中很多3级C-H共存）。

参考文献

(a) Nawrat, C. C.; Jamison, C. R.; Slutskyy, Y.; MacMillan, D. W. C.; Overman, L. E. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 11270. DOI: 10.1021/jacs.5b07678
Schnermann, M. J.; Overman, L. E. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 9576. DOI: 10.1002/anie.201204977
Kreiser, W.; Below, P. Liebigs Ann. Chem. 1985, 203.
Stork, G.; Cama, L. D.; Coulson, D. R. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5268. DOI: 10.1021/ja00823a052