本文作者：杉杉

导读

近日，常州大学的史一安课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种全新的通过钯催化剂参与的吲哚合成策略。这一全新的吲哚合成策略中，采用廉价易得的乙烯基溴作为起始原料，进而以良好的反应收率，顺利完成一系列吲哚分子的构建。同时，反应过程中可能涉及芳基C-H键活化以及通过环钯(II)中间体与二氮杂环丙酮 (diaziridinone)进行的双胺化过程。

Pd-Catalyzed Indole Synthesis via C-H Activation and Bisamination Sequence with Diaziridinone
J．Wang, X. Sun, D. Hu, Y. Shi, Org. Lett. ASAP doi: 10.1021/acs.orglett.1c02757.

正文

吲哚作为含氮杂环化合物中最为重要的结构单元，广泛存在于一系列生物活性分子、天然产物、药物、农药以及材料分子中 (Figure 1)。因此，设计全新的、更为高效的反应策略，完成各类吲哚分子构建的相关研究，一直以来备受广泛关注^[1]。通常，文献报道中，通常采用各类有机含氮砌块参与的环化反应方法学，进而顺利完成一系列吲哚分子的构建。然而，通过C-H键胺化策略实现吲哚分子的制备，则有待进一步研究。

这里，受到本课题组前期对于二氮杂环丙酮与环钯(II)中间体作用，形成含氮杂环分子相关研究 (Scheme 1) ^[2]–[4]的启发，本文中，作者成功设计出一种通过廉价易得的乙烯基溴作为起始原料，进而以良好的反应收率，顺利完成一系列吲哚分子的构建 (Scheme 2)。

 

首先，作者采用8a与二叔丁基二氮杂环丙酮5作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用PdBr₂作为催化剂，CyPPh₂作为配体，Cs₂CO₃作为碱，同时加入催化量的KOPiv，1,4-二氧六环作为反应溶剂，反应温度为145 ^oC，最终获得100%收率的产物10a。

在上述的最佳反应条件下，作者对各类乙烯基溴底物的应用范围进行考察 (Scheme 3)。研究表明，一系列苯环对位具有供电子与吸电子基团取代的苯乙烯基溴底物，均能较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的6-取代吲哚产物10a–10j (63-88% 收率)。之后，作者发现，苯环间位具有不同基团取代的苯乙烯基溴底物，同样能够有效地参与上述的合成转化过程，进而能够区域专一性地获得相应5-取代吲哚产物10k–10o (56-71% 收率)。然而，作者进一步发现，在苯环间位具有氰基与氯基团取代时，则获得两种相关的区域异构体，其中，主要产物为10p与10q。同时，研究发现，上述的最佳反应条件对于苯环邻位取代的苯乙烯基溴底物，同样能够良好地兼容，并获得相应的吲哚产物10r与10s。此外，该小组发现，与C-Br键中的碳原子直接相连的苯环中存在不同类型的基团取代时，同样能够顺利完成上述的成环过程，并以良好的反应收率，获得相应的2-芳基取代吲哚产物10t–10y。

之后，作者发现，通过上述策略获得的N-叔丁基吲哚产物能够通过后续的去除N-叔丁基以及叔丁基的重排过程，进一步转化为其它不同类型的吲哚化合物 (Scheme 4)。

同时，该小组进一步发现，通过上述的C-H键活化与双胺化串联反应策略获得的吲哚砌块，能够成功应用于一系列具有重要生物活性的吲哚分子的构建 (Scheme 5)。

接下来，基于本课题组前期的研究报道^[2]，作者提出一种合理的反应机理 (Scheme 6)。首先，通过Pd⁰L催化剂与乙烯基溴8a之间的氧化加成过程，形成乙烯基钯配合物13，之后，乙烯基钯配合物13经历后续的芳基C-H键的活化步骤，形成环钯(II)中间体9a，再通过二叔丁基二氮杂环丙酮5与环钯(II)中间体9a进一步的氧化加成过程，获得环钯(IV)中间体7a。最终，通过中间体7a后续的β-N消除 (产生异氰酸叔丁酯副产物)以及还原消除过程，获得相应的吲哚产物 10a。

总结

常州大学的史一安课题组报道一种通过钯催化C-H键活化与双胺化串联的反应策略，并选择廉价易得的乙烯基溴与二氮杂环丙酮作为起始原料，进而成功完成一系列芳基取代的吲哚衍生物的构建。这一全新的合成转化策略具有良好的反应收率，并且，能够有效地应用于一系列生物活性的吲哚分子及其类似物的制备。

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