本文作者：有机小白

导读

近日，南开大学化学学院和元素有机国家重点实验室王晓晨课题组在《德国应用化学》（Angewandte Chemie International Edition）发表论文，首次报道了2-烯基取代吡啶的高化学选择性和对映选择性还原反应。其中，手性螺二环二硼烷作为催化剂，HBpin和酸性酰胺作为还原剂，涉及1,4-硼氢化/转移氢化的串联过程。此外，在还原过程中，烯基的双键仍能保持，并且可通过相关的后期修饰从而转化为具有价值的天然产物和杂环化合物。

Borane-Catalyzed Chemoselective and Enantioselective Reduction of 2-Vinyl-Substituted Pyridines

Jun-Jie Tian, Zhao-Ying Yang, Xin-Shen Liang, Ning Liu, Chen-Yu Hu, Xian-Shuang Tu, Xiang Li, and Xiao-Chen Wang*

Angew. Chem. Int. Ed. 2020, ASAP  DOI: 10.1002/anie.202007352

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

正文

手性哌啶是一类重要的含氮杂环，广泛存在于药物分子中，因此发展手性哌啶的对映选择性合成方法显得尤为重要。吡啶的还原是获得哌啶最直接的方法，但存在两个问题：一是吡啶环去芳构化较为困难，二是催化剂易与氮原子配位使其中毒失活。为了避免该问题，化学家们使用N-保护的吡啶衍生物，在过渡金属催化下实现氢化还原（Scheme 1a），然而这类吡啶底物中含有惰性苯基或烷基，后续难以转化。对于无保护的吡啶，使用单质碘作为活化试剂可实现氢化还原，但底物范围狭窄。另外，利用手性磷酸催化，可以实现3位为吸电子基取代的2,6-二烷基吡啶的部分还原（Scheme 1b）。迄今为止，只有上述方法能够实现吡啶的高对映选择性催化还原。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在此，南开大学化学学院和元素有机国家重点实验室王晓晨课题组使用低至0.5 mol%负载量的手性螺二环二硼烷催化剂，HBpin和酸性酰胺作为还原剂，实现了2-烯基取代吡啶的高效还原，以高达96%的对映选择性得到了手性2-烯基哌啶（Scheme 1c）。

首先，作者使用(E)-2-苯乙烯基吡啶S1作为模板底物，进行了反应条件的优化（Table 1）。最优条件确定为entry 11：催化剂为1a（1 mol%），HBpin（5 equiv）与PD7（3 equiv）作为还原剂，溶剂为PhCF₃。由于PD7为固体，不能完全溶于PhCF₃，因此又添加5 mol%的ⁿBu₃BnNCl作为相转移催化剂，氮气保护下室温反应24 h，以88%收率和91% ee得到了目标产物P1’。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来作者又进行了底物范围的考察（Table 2）。无论是吸电子基、给电子基及其取代位置，还是各种官能团，都具有很好的兼容性。带有三取代烯烃的底物反应结果也非常好。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了阐明该反应的实用性，作者进行了底物S1的克级反应，催化剂用量可降低至0.5 mol%，以88% 收率和90% ee得到了产物P1’，且PD7几乎可以完全回收（Scheme 2a）。之后又进行了产物P1’中烯烃的转化实验，产物ee值几乎保持。另外，作者又进行了底物S9的克级还原，得到的产物P9’经Boc₂O保护转化为4，4是合成caulophyllumine B的关键中间体（Scheme 2b）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

南开大学化学学院和元素有机国家重点实验室王晓晨课题组发展了首例无金属参与的手性螺二环二硼烷催化2-烯基吡啶的对映选择性还原反应。同时，该反应具有官能团兼容性好，催化剂负载量低，反应条件温和（室温反应，且无需高压氢气）等优点，有着很大的工业应用潜力。

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