本文作者：杉杉

导读

近日，南开大学的周其林课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道一种全新的镍催化1,6-二烯的串联去对称还原环化/偶联反应方法学，进而成功完成一系列具有四级立体中心的手性三级醇分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有广泛的底物应用范围、良好的官能团兼容性以及优良的非对映与对映选择性等优势。同时，反应机理研究表明，反应过程中涉及烷基镍(I)中间体的参与。

Nickel-Catalyzed Desymmetric Reductive Cyclization/Coupling of 1,6-Dienes: An Enantioselective Approach to Chiral TertiaryAlcohol

T. Zhao, L. Xiao, Q. Zhou, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. Doi:10.1002/anie.202115702.

正文

手性三级醇骨架广泛存在于各类天然产物以及生物活性分子中 (Figure 1)。并且，在过去的几十年里，已经成功设计出多种构建手性三级醇分子的合成转化策略^[1]-[2]。然而，通过具有三级醇结构单元的非手性前体参与的去对称化反应方法学，目前却较少有相关的研究报道^[3]。

受到近年来对于镍催化烯基化合物的不对称串联环化/偶联反应方法学^[4]、氧化还原中性^[5]以及还原^[6]烯基化合物不对称串联环化/偶联反应方法学相关研究报道的启发，这里，南开大学的周其林课题组报道一种全新的通过镍催化剂促进的1,6-二烯分子去对称还原串联环化/偶联反应方法学，进而顺利完成一系列具有手性四级立体中心的环三级醇分子的构建 (Scheme 1)。

首先，作者采用1,6-二烯1a与正辛基溴2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(DME)Br₂作为催化剂，L10作为手性配体，CoPc作为添加剂，Zn粉作为还原剂，在DMPU反应溶剂中，反应温度为55^oC，最终获得70%收率的产物3a (>20:1 dr以及93% ee)。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对一系列1,6-二烯底物的应用范围进行考察 (Table 2)。研究表明，芳环中带有供电子基团取代的1,6-二烯底物 (3b，3c，(3f，3g，3i，3j，3k，3l)，均能够顺利地参与上述的对映选择性环化过程，并以中等至良好的反应收率、高度的非对映选择性(15:1->20:1 dr)以及高度的对映选择性 (90-97% ee)，获得相应的手性产物。然而，上述的标准反应条件对于具有二甲氨基取代的二烯底物 (3h)，反应收率与对映选择性均出现显著降低。之后，作者进一步发现，上述的标准反应体系，对于带有吸电子基团取代的1,6-二烯底物，则无法获得良好的反应收率以及良好的对映选择性。之后，该小组发现，上述的标准反应体系对于具有α-萘基(3m)取代1,6-二烯底物，同样能够有效地兼容，并获得良好的反应收率、对映与非对映选择性。

接下来，作者对各类烷基溴底物的应用范围进行考察  (Table 3)。研究表明，一系列烷基溴底物2均能够有效地参与上述的对映选择性环化过程，并获得相应的手性产物3n–3y (60-81% 反应收率，88-97% ee，>20:1 dr)。同时，作者发现，这一全新的去对称还原串联环化/偶联反应方法学能够表现出良好的官能团兼容性。

之后，该小组进一步对上述的对映选择性去对称环化/偶联策略的合成应用价值进行深入研究 (Table 4)。

接下来，作者通过一系列化学计量反应实验研究 (Scheme 2)表明，烷基镍配合物8为反应过程中的关键中间体 (Scheme 2a)。同时，在迁移插入烯键之前，锌粉已经将Ni(II)中间体还原，形成相应的Ni(I)中间体 (Scheme 2b)。之后，该小组进一步在1a与2a的标准反应体系中加入自由基捕获剂TEMPO，观察到反应过程受到完全抑制，进而表明上述的去对称环化/偶联反应过程中涉及自由基中间体的参与 (Scheme 2c)。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[6]，作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 3)。

总结

南开大学的周其林课题组报道报道一种全新的镍催化1,6-二烯的串联去对称还原环化/偶联反应方法学，进而成功完成一系列具有四级立体中心的手性三级醇分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性以及优良的非对映与对映选择性等优势。

参考文献

[1] D. J. Ramón, M. Yus, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 284. doi: 10.1002/anie.200301696.

[2] C. Li, R. Y. Liu, L. T. Jesikiewicz, Y. Yang, P. Liu, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 506. doi: 10.1021/jacs.9b01784.

[3] (a) B. Jung, M. S. Hong, S. Kang, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2616. doi: 10.1002/anie.200604977.

(b) M. T. Corbett, J. S. Johnson, Chem. Sci. 2013, 4, 2828. doi: 10.1039/C3SC51022K.

(c) J. L. Olivares-Romero, Z. Li, H. Yamamoto, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 3411. doi: 10.1021/ja401182a.

(d) H. Fernández-Pérez, J. R. Lao, A. Vidal-Ferran, Org. Lett. 2016, 18, 2836. doi: 10.1021/acs.orglett.6b01088.

(e) C. Wang, R. Zhu, K. Liao, F. Zhou, J. Zhou, Org. Lett. 2020, 22, 1270. doi: 10.1021/acs.orglett.9b04522.

[4] K. E. Poremba, S. E. Dibrell, S. E. Reisman, ACS Catal. 2020, 10, 8237. doi: 10.1021/acscatal.0c01842.

[5] Y. Nakao, S. Ebata, A. Yada, T. Hiyama, M. Ikawa, S. Ogoshi, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12874. doi: 10.1021/ja805088r.

[6] Z. X. Tian, J. B. Qiao, G. L.Xu, X. Pang, L. Qi, W. Y. Ma, Z. Z. Zhao, J. Duan, Y. F. Du, P. Su, X. Y. Liu, X. Z. Shu, J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 7637. doi: 10.1021/jacs.9b03863.

[6] L. Ju, Q. Lin, N. J. LiBretto, C. L. Wagner, C. T. Hu, J. T. Miller, T. Diao, J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 14458. doi: 10.1021/jacs.1c07139.

本文版权属于 Chem-Station化学空间， 欢迎点击按钮分享，未经许可，谢绝转载