本文作者：杉杉

导读

近日，伊利诺伊大学（University of Illinois）的Vladimir Gevorgyan教授团队在德国应化杂志发表论文，提出了可在温和的可见光诱导条件下，通过Pd催化实现酰胺分子内C-H芳基化反应。该方法通过C(sp²)-O键的断裂产生杂芳基Pd(I)-自由基中间体，涉及1,5-HAT/分子内环化/芳香化等过程，并获得多种具有价值的羟吲哚和异吲哚啉-1-酮的衍生物。此外，传统Pd催化条件下对碱敏感的官能团（如酮和酯）也可通过此方法来制备。

Visible Light-Induced Palladium-Catalyzed Generation of Aryl Radicals from Aryl Triflates

Maxim Ratushnyy, Nikita Kvasovs, Sumon Sarkar, Vladimir Gevorgyan

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.201915962

正文

芳基卤化物作为各种Pd催化反应中重要的底物，这些转化常常通过双电子氧化加成形成Pd(II)中间体。最近，一种涉及通过单电子转移（SET）的新方法，可从光激发的Pd(0)络合物与有机卤化物生成Pd(I)中间体，作为Pd催化领域而迅速发展。最近，本课题组报道了可见光诱导的钯催化芳基碘化物C(sp²)-I键断裂，形成芳基杂化的Pd(I)-自由基中间体A（Scheme 1a），后者经历了选择性的1,5-氢原子移位步骤（1,5-HAT）获得中间体B，随后进行了β-H消除，从而获得带有烯烃的产物。该策略成功地实现芳基碘化物C(sp²)-I键断裂，从而获得关键的芳基Pd(I)-自由基中间体A。值得注意的是，这些新方法依赖于使用有机卤化物（碘化物、溴化物等），这限制了该方法的合成适用性。如果能够使用芳基亲电试剂代替，则能够大大扩展底物的适用范围。本文中，作者报道了在温和可见光诱导的钯催化条件下，实现芳基三氟甲磺酸盐（三氟甲磺酸酯）1的C(sp²)-O键的断裂，从而形成芳基Pd(I)-自由基A₁，再经连续的1,5-HAT（A₁→B₁）/分子内环化/再芳构化步骤后，获得具有价值的羟吲哚产物2（Scheme 1b）。

受芳基卤化物成功断裂形成Pd(I)-自由基中间体的鼓舞，以及Li课题组在紫外线诱导下实现C(sp²)-O键的断裂（eq. 1）的启发，作者开始研究是否可通过可见光/钯催化条件，实现芳基三氟甲磺酸酯生成芳基Pd(I)-自由基中间体的过程。

作者选择了芳基三氟甲磺酸酯1作为分子内偶联的底物。此外，Hartwig文献报道，酰胺分子内α-芳基化是构建羟吲哚骨架的有效方法，尽管该方法具有高收率和对映选择性，但依赖于使用强碱，从而限制了底物的范围。

首先，作者以三氟甲磺酸酯1a作为模型底物，进行分子内α-芳基化反应的研究（Table 1）。作者使用以前优化的反应条件用于此反应，但并未获得目标产物，然而当使用双[(2-二苯基膦基)苯基]醚（Dpephos）作为配体，在DMF溶剂中，可获得低收率的吲哚产物2a（entries 1-2）。进一步的优化表明，添加NaI可使分子内芳基化反应进行得更好（entry 3）。大量的配体筛选表明， 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘胺（rac-BINAP）作为最佳配体，可使羟吲哚2a的收率提高至41％（entry 4）。同时，作者也对影响Pd催化的添加剂进行了筛选，但并未取得好的结果（entries 5-6）。溶剂的优化表明，该反应在1,4-二氧六环中可获得62％收率的2a。对照实验表明，催化剂、光和添加剂都对反应至关重要（entries 8-9）。此外，使用自由捕获剂2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基（TEMPO）时，导致收率大大降低，从而表明该反应可能涉及自由基中间体（entry 10）。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展（Table 2）。首先，使用三氟甲磺酸酯1a可获得60％收率的羟吲哚2a，同时可在α-碳旁引入各种烷基（乙基、叔丁基等）获得相应的羟吲哚产物2b–2d，而芳环上具有卤素和酯官能团的底物均以高收率获得产物2e–2g。同样，以64％产率获得三环羟吲哚产物2h。芳基环上的烷基取代基也与体系兼容，可进一步扩展到螺环产物的合成，如螺环丙基-（2k）、环丁基-（2l）、环戊基-（2m）和环己基-（2n）羟吲哚等。降冰片烷衍生物1o也能够平稳进行反应获得2o（收率70％），杂原子的引入同样获得相应的羟吲哚产物2p–2r。值得注意的是，在标准条件下，对碱敏感的官能团（如酮和酯）具有良好的耐受性，可分别以50％和71％的产率获得羟吲哚产物2s和2t（传统的Pd催化方法不能获得）。环戊烯衍生物1u也可转化成相应的羟吲哚2u，但收率中等。在N原子处取代的改变分别获得71％、59％和57％的羟吲哚2v–2x。值得注意的是，该转化能够获得3-单取代的羟吲哚2y，尽管产率为40％。但是，用空间上要求较少的正戊基部分取代大体积的叔丁基时，导致形成无环的不饱和酰胺2z’（主要产物）。

值得注意的是，上述合成羟吲哚2的方法是在富电子的芳香环上进行环化（Scheme 1b）。作者假设在电子相反的情况下（A₂→B₂）可以进行类似的环化反应，从而获得具有价值的异吲哚啉-1-酮衍生物4。因此，在优化的反应条件下研究了苯甲酰胺3a的环化反应（Table 3）。当以异丁二烯-1-酮3a作为底物时，可获得69％收率的4a。同时，具有烷基、甲氧基、卤代、三氟甲基和萘基的不同取代的苯甲酰胺（3b–3g，3i）均以中等至良好的产率获得相应的异吲哚啉-1-酮衍生物。此外，环己基和异丁基酰胺底物也能够进行相应的的环化，分别获得71％和73％收率的4h和4j。

为了进一步了解分子内C-H烷基化反应的机理，作者进行了一些氘代实验。当使用TEMPO时（Table 1, entry 10），导致收率急剧下降，同时后续的氘代实验（eq. 2），进一步证明了反应涉及自由基参与。首先，作者研究了氘代三氟甲磺酸盐1a-D的分子内芳基化作用，1a-D经C-O键断裂和1,5-HAT生成B₁–D中间体，在没有电子效应影响的情况下，芳环的C2或C6位置均具有相同的环化可能性，从而导致羟吲哚2a-D，氘标记保留约47％。实际上，使用三氟甲磺酸酯1a-D的实验完全支持了上述预测，从而导致在芳香环上含有48％氘的羟吲哚2a-D。此外，使用D-标记的三氟甲磺酸酯1a’-D进行环化，产生了单一产物羟吲哚2a-D，与先前的实验一样，在氘标记掺入的预测水平和观察水平之间观察到极好的一致性。这些氘标记实验排除了潜在的直接C-H活化机制（1a’-D→i→2a-D），由于观察到D标记的C2位置的完全保留（eq. 3）。另外，通过三氟甲磺酸酯1aa产生开环的二烯酰胺2aa（eq. 4）的自由基钟实验以及DMPO的自旋捕捉实验进一步证实了自由基反应的机理。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理，涉及关键芳基Pd-自由基中间体A₁的形成（Scheme 2）。首先，底物1a在钯和可见光催化下获得关键中间体A₁，经1,5-HAT形成杂烷基自由基B₁，紧接着在芳环C1上进行分子内环化形成和重新芳构化后，即可获得目标羟吲哚产物2a。目前，尚不清楚C-O键断裂步骤的具体细节以及NaI的确切作用。此外，作者也对关键芳基Pd-自由基中间体A₁的形成提出了几种可能的路径。在path A中， 1a与活性光激发的Pd络合物之间经SET形成三氟甲酸酯芳基自由基阴离子，再经C-O键断裂，则生成A₁。在path B中， 1a与Pd(0)经氧化加成形成Pd(II)中间体D₁，再经可见光诱导的C-Pd键均化，从而形成A₁。在path C中，D₁和NaI之间发生配体交获得更稳定的芳基-Pd(II)-I中间体E₁，再经可见光诱导的C-Pd键均化可将E₁转换为A₁。在path D中，中间体E₁经还原消除生成芳基碘化物5，再与光激发的Pd催化剂经SET，从而生成A₁。值得一提的是，一些机理实验，包括对底物模型的EPR研究、化学计量反应速率比较、早期阶段监控平行反应等，表明了上述四种方案的可行性。然而，需要更详细的力学研究才能建立起这种新颖转化的精确机制。

总结

伊利诺伊大学的Vladimir Gevorgyan教授团队报道了将可见光与钯催化相结合，实现芳基三氟甲磺酸酯中C(sp²)-O键断裂，从而获得芳基Pd(I)-自由基中间体，随后再经1,5-HAT/环化/芳香化获得不同取代的羟吲哚和异吲哚啉-1-酮衍生物。此外，该方案可以合成传统的Pd催化体系不易合成的具有碱性敏感基团（如酮和酯）的羟吲哚产物。

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