由醇合成金属有机化合物

• 概要

硅醚化是保护醇羟基的有效方法。常用于实验室规模的精密合成中。

常用硅原子上有至少两个相同取代基R’的有机硅试剂，否则硅原子会产生不对称中心，使非对应异构体的后处理变得复杂。

TBS， TIPS， TBDPS基的空间位阻大，分子中同时存在仲醇或叔醇羟基时，可选择性的只保护伯醇羟基。

• 基本文献

・Corey, E. J.; Venkateswarlu, A. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 6190. DOI: 10.1021/ja00772a043 
・Corey, E. J.; Cho, H.; Rucker, C.; Hua, D. H. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 3455. doi:10.1016/S0040-4039(01)81930-4
・Review: Nelson, T. D.; Crouch, R. D. Synthesis 1996, 1031. DOI: 10.1055/s-1996-4350

• 反应机理

1.保护

通常硅化学中，硅原子上置换反应是通过五配位的中间体进行的，离去基团（电负性最强基团）在中间体（六面体）发生反转时离去。

2.脱保护

和保护的机理相同也是通过五配位中间体完成的，即使在酸性条件下也一样。因为硅阳离子不稳定，所以不会通过碳置换（即S_N1过程）来进行。用氟源脱保护的驱动力是形成强的Si-F键（Si-F键比Si-O键强大致30kcal/mol）

• 反应实例

保护 脱保护的典型实例［1］

用NaH做碱，对二醇中的一个羟基保护（mono-protection）很有效。[2]

碘做催化剂的TMS保护[3]

用Si-BEZA保护[4]：温和条件下对叔醇羟基的保护

用三(全氟苯基)硼烷的硅醚合成[5]：不光能和许多的官能团反应，对有空间障碍的醇也能在短时间内保护

实验步骤

把醇（4.40 g, 13.6 mmol）溶解于DMF（90mL）中，在0 C 下加入咪唑（3.88 g, 56.9 mmol）

和叔丁基二甲基氯硅烷（4.09 g, 27.1 mmol）。 升至室温，搅拌16 h。加入足量的水结束反应，用水和乙酸乙酯萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤后浓缩，粗产物用柱层析色谱（正己烷：乙酸乙酯= 50：1）纯化分离。目标产物为黄色液体（99%收率）

l  用R’3SiCl/咪唑或R’3SiOTf/2,6-二甲基吡啶的条件，可高收率的得到硅醚。后者反应活性高，可用于保护反应较慢的仲醇，叔醇。

l  脱保护一般可在酸性条件下加水分解或者用含F负离子的氟化物。后者反应发生的动力是生成强的Si-F键

实验技巧

使用DMF作为溶剂时，反应淬灭时用大量水稀释，再用正己烷（或石油醚）/乙酸乙酯混合溶剂萃取效果较好。DMF不容易进入有机相，萃取操作更容易。

以下列举一些常用的保护基

TBS是一般作为首选，其他基团也用

TMS基是最容易脱保护的基团，所以一般用在保护大位阻的叔醇，或短时间的保护

酸性条件下稳定性 TMS<TES<TBS<TIPS<TBDPS

对氟负离子稳定性 TMS<TES< TIPS < TBS <TBDPS

TBAF条件下脱保护生成的烷氧基铵碱性强，不适用于对碱性条件敏感的化合物。为了缓冲碱性条件，可加入醋酸，或者尝试更温和的HF Py、3HF Et3N等缓冲体系。