本文作者：杉杉

摘要

近日，香港中文大学彭小水课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，首次报道了天然产物cryptotrione（1）的全合成路线，涉及三个关键步骤，即氯化铂（Ⅳ）催化烯炔环异构化构建双环[3.1.0]己烯骨架，路易斯酸引发多烯环化构建松香烷（Abietane）型三环二萜骨架，在侧链非对映共轭加成实现叔碳中心的控制。

前言

自1983年从日本柳杉家族中分离出第一个cryptotrione成员以来，已有九个家族成员被分离，包括chamaecydin（2），isochomaecydin（3），cryptoquinonemethides D和E（4和5）。在2010年，郭悦雄小组成功于日本柳杉（Cryptomeria japonica）的树皮中首次分离出一种新型的C₃₅-萜烯，即Cryptotrione 1（Figure 1）。作为结构最为复杂的Cryptotrione，它具有抗口腔鳞癌（human oral epidermoid carcinoma，KB）细胞的生物活性，IC₅₀值约为6.44±2.23μM，仅比临床使用的抗癌药依托泊苷（etoposide）稍弱（IC₅₀为~2.0 μM）。尽管史一安课题组已报道了双环[3.1.0]己烯核骨架的构建，但尚未报道其全合成路线。在此，香港中文大学彭小水课题组通过铂催化实现构建双环[3.1.0]己烯结构后，再与亚甲基醌化合物反应，从而实现了cryptotrione（1）的全合成。论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。

Total Synthesis of Cryptotrione

M.-Y. Lyu, Z. Zhong, V. K. Y. Lo, H. N. C. Wong,* X.-S. Peng*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI: 10.1002/anie.202009255

Figure 1 Cryptotrione 家族结构

路线设计

逆合成分析发现，cryptotrione（1）可由双环[3.1.0]己烷单元和亚甲基醌化合物组成（Figure 2）。基于金或铂催化1,n-炔烃环异构化构建双环[n.1.0]己烷衍生物的文献总结，作者认为可将1,5-烯炔化合物10通过环异构化合成关键的双环[3.1.0]己烷中间体9。此外，通过1,5-烯炔底物的官能团修饰，也可有效合成其他cryptotrione家族成员。以市售高藜芦酸11为起始物料，通过已知方法即可合成1,5-烯炔前体10。随后，醇9经烷基化生成多烯8。8通过路易斯酸引发的立体选择性发生环化和异丙基化反应，生成反式多环化合物7。紧接着，引入侧链得到烯烃6。最后，形成的亚甲基醌化合物再进行Wacker氧化，即可合成cryptotrione（1）。

Figure 2 Cryptotrione的逆合成分析

双环[3.1.0]己烷骨架13的构建（Scheme 1）

以市售高藜芦酸（11）作为初始底物，经碳烯插入法可制备各种烯炔12a–12e，继而转化为所需的双环[3.1.0]己烷化合物13a–13e，而不是13´a–13´e。同时，为了了解烯炔12a–12e中保护性羟基的立体效应，作者通过非对映选择性还原制备了C15′-α-甲硅烷氧基-1,5-烯化合物和C15′-β-甲硅烷氧基-1,5-烯化合物。在Toste’s的Au催化条件，C15′-α-甲硅烷氧基-1,5-烯炔会生成不希望的双环[3.1.0] 己烯化合物（与cryptotrione（1）相对构型不同）。因此，作者将注意力转向C15′-β-甲硅烷氧基-1,5-烯炔12a–12e的环异构化，从而形成所需的立体化学的关键前体13a–13e。

当使用10％Ph₃PAuCl/SbF₆催化剂时，烯炔12a完全分解（Table 1, entry 1），但在100℃的甲苯溶剂中，使用20mol％的PtCl₂时可顺利将12a的烯炔异构化，获得44％收率和dr>30:1的13a（entry 2）。在相同条件下，含有较小保护基的12b（TBS与iPr₃Si）收率略低（entry 3）。具有β-苄氧基的烯炔12c也以30％的收率得到期望的13c。相反，由于空间位阻不足，带有甲氧基的烯炔12d结果较差（entry 6）。将R²上的乙酰基保护基替换为新戊酰基，收率略有提高（entries 4-5），这表明C15’处的β-三异丙基甲硅烷基具有立体选择性。然后，当以10 mol％的PtCl₄作为催化剂时，可将收率提高至75％（entries 7-8）。此外，使用10 mol％的PtCl₄催化剂在115℃下，该异构化反应放大至15g时，以71％的收率得到13e（entry 8）。

二醇骨架21的构建（Scheme 2）

在获得关键的中间体13e后，作者开始对二醇21进行了合成。13e经脱甲硅烷基化和氢化后，获得75％收率的醇14（X-射线晶体表明，双环[3.1.0]己烷骨架与cryptotrione（1）相对构型相同）。用Dess-Martin高碘试剂氧化14能获得相应的酮，再使用LDA（1eq）在混合溶剂中（THF:DMPU=10:1）与溴化香叶酯进行单烷基化反应，从而获得单烷基化多烯酮15（非对映异构体混合物，柱色谱法不可分离），收率为72％（84% brsm）。由于化合物15不稳定且易于分解，作者试图通过将羰基还原为羟基来稳定酮15，由于羟基会降低α-质子的酸性，从而防止环化前体发生潜在的差向异构化。酮15在低温下被三仲丁基硼氢化锂（L-selectride）非对映选择性还原，以33％的收率（48％brsm）获得syn-C7,15′-β,β-多烯醇17作为主要非对映异构体（dr = 13:1）以及syn-C7,15′-α,α-多烯醇16为单一异构体，收率为35％。醇16进行氧化、差向异构化后，以88％的收率获得酮15（dr = 1:1）。为了稳定多烯醇17并防止其在酸性条件下发生阳离子-烯烃环化，作者以高收率将其羟基转化为乙酸酯（β-侧包含多烯和羟基）。

为了构建松香烷（Abietane）型骨架，作者探索了路易斯酸催化醇17的乙酸酯的多烯环化，形成反式十氢化萘产物18。根据Stork-Eschenmoser的规则，预计化合物17的C7-β-反式多烯乙酸酯的环化将以双椅式过渡态进行，获得具有C10-β-角甲基的反式萘烷产物18。当使用Bi(OTf)₃催化剂时，可将17的乙酸盐转化为abietane型产品18。

随后作者开始将异丙基引入体系中，当使用NBS和AcOH时，可获得30％收率（50％brsm）的溴化物19。而在六氟异丙醇（HFIP）和DMF的混合溶剂中使用两当量的NBS时，收率可提高至53％（69％brsm）。随后，作者使用新开发的异丙基化条件对溴化物19进行异丙基化反应，但仅产生了还原性产物18和正丙基取代的产物。因此，作者尝试在Stoltz’s条件下逐步引入异丙基，如所预期一致，溴化物19与异丙烯基三氟硼酸钾可顺利地进行Suzuki-Miyaura偶联反应，从而生成烯烃20，收率为80％（约3:1）。使用多种经典方案对烯烃20进行直接氢化的尝试完全失败，可能是由于乙酰基和新戊酰基的空间位阻所致。当用DIBAL-H还原20以减轻该空间位阻，随后进行氢化反应，成功地以91％的收率得到了二醇21。

Cryptotrione（1）和 7’-epi-cryptotrione（25）的合成（Scheme 3）

在获得上述二醇21之后，作者开始对侧链的引入进行了研究。使用PIDA-TEMPO对21的伯羟基进行选择性氧化，随后与丙二酸二甲酯进行Knoevenagel缩合反应，获得80％收率的α,β-不饱和丙二酸22。当在-78℃下使用烯丙基溴化镁（22a，20eq）和Li₂CuCl₄（2eq）作为铜源时，所需的共轭加成产物23的收率为80％，dr>20:1。有趣的是，在-78℃下，使用不同的试剂，在烯丙基溴化镁（22a，10eq）和Li₂CuCl₄（2当量）时，共轭物加成的立体选择性完全相反，形成具有出色的dr（在C7’处> 20:1）的24（C7′-23的顶点）。因此，由于形成了不同的铜镁配合物，可以使用不同量的烯丙基溴化镁和加成模式来完全控制C7’处的立体化学。

因此，由迈克尔受体22衍生的烯烃23和24可分别合成cryptotrione（1）和 7’-epi-cryptotrione（25）。在23使用LiAlH₄还原，选择性甲苯磺酸化和氢化物取代所得的甲苯磺酸盐之后，3步反应中以30％的收率生成烯烃6。然后在碱性条件下将6脱甲基，得到二羟基中间体，不幸的是，该中间体在空气中不能自动氧化成其相应的邻位醌。取而代之的是，该二羟基苯酚中间体用MnO₂氧化，生成了对亚甲基醌化合物6a，将其直接进行Wacker氧化而无需进一步纯化，最终以40％的收率合成的cryptotrione（1）。此外，烯烃24经历从烯烃23到cryptotrione（1）的相似的步骤，以5步18％的收率实现了7′-epi-cryptotrione （25）的全合成。

总结

香港中文大学彭小水课题组首次以市售高藜芦酸（11）为初始底物，实现Cryptotrione (1)的全合成。同时该反应涉及三个关键步骤，即氯化铂（Ⅳ）催化烯炔环异构化构建双环[3.1.0]己烷骨架，路易斯酸引发多烯环化构建松香烷（Abietane）型三环二萜骨架，在侧链非对映共轭加成实现叔碳中心的控制。

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