研究论文介绍

A 15-step synthesis of (+)-ryanodol

投稿作者 大白菜

天然产物Ryanodine (1)和其水解产物Ryanodol (2)是目前为止最具有高度氧化和合成难度的二萜类化合物(图A所示),它们分离于热带灌木Ryania speciosa Vahl。

Ryanodine与ryanodine受体(RyRs)的同名配体,它是调节细胞内钙离子释放,并在信号转导中起关键作用的一类离子通道。在哺乳动物细胞中,这些受体存在于多个异构体(RyR1,RyR2和RyR3)它们可以调停运动和认知功能。RyRs的突变与遗传性疾病如恶性高热和中枢核心病密切相关,而RyR2和RyR3表达的改变也与神经性疾病(如阿尔兹海默症)的发病机制有关。

由于RyRs的生物重要性,许多化学家进行了Ryanoids家族的合成和衍生工作。1979年,Deslongchamps课题组通过关键的Diels-Alder cycloaddition和intramolecular aldol reactions构建ABCD环骨架,共41步完成(+)-anhydroryanodol (3)的全合成。近年来,Inoue课题组以C-O和C-N键形成的自由基反应为关键步骤,33步完成(±)-2和(±)-4。然而,Reisman课题组把合成路线减少到15步,直接简洁地完成全合成并极大地提高了合成效率。

Kangway V. Chuang, Chen Xu, Sarah E. Reisman, A 15-step synthesis of (+)-ryanodol, Science, 2016, 353, 912. DOI:10.1126/science.aag1028

逆合成分析如图C所示:受Deslongchamps课题组的工作启发,首先断裂C1-C15键,以anhydroryanodol (3)作为最初的合成目标,它由烯醇三氟甲磺酸盐6与异丙基通过过渡金属的交叉偶联得到。6中A环羟基部分通过环戊烯酮7经立体和区域选择性的氧化得到,7由刚性构型的内酯8进行分子内Pauson-Khand Reaction(P-K反应)得到。内酯8由市售的(S)-pulegone经过一系列转化得到。通过这个策略,首先安装C3,C4,C10的氧原子,A环中氧原子由后期氧化引入。

合成路线:首先(S)-pulegone (10)在2.4eq KHMDS作用下连续两次形成热力学烯醇,接着氧氮丙啶11淬灭,一锅煮氧化形成a,a′-二醇12。接着苄基保护二醇,格式反应引入炔基,臭氧裂解烯烃成酮14,经过再一次格氏反应,并在银催化下环化消除得到不饱和内酯15,然后1,4加成以84%收率得到烯烃16。接下来就是反应的关键步骤,经过对P-K 反应收率和立体选择性的大量筛选,(图Table1 所示)作者发现在1 mol % [RhCl(CO)2]2,CO(1 atm)条件,克级规模下能以85%的收率得到单一立体构型的17,并由单晶衍射确定结构。

成功实现P-K环合之后,下面的一个难点是C3, C4和C12羟基的立体和区域选择性地引入。最初作者尝试Pd(OH)2/C/t-BuOOH or Rh2(cap)4/t-BuOOH等过氧化物氧化烯丙位C4,但是由于竞争性C1-C12烯烃的环氧化,或者1,2官能团化导致反应以失败告终。于是作者转而尝试使用SeO2氧化C3位置,希望将烯酮氧化成相应的二酮(如图Fig.3所示)。令人惊喜地是使用过量的SeO2,不仅氧化了C3位,而且烯酮进行了水合,从而安装了C12羟基得到21。作者假设严格除水可能在二酮形成之前促使C4-烯丙基羟基化。17在4 Å分子筛存在的无水条件下,得到多一个羟基的产物1818和21紧接在Comins’ reagent作用下分别以56%、28%总收率形成三氟甲磺酸乙烯酯1922。尽管收率适中,但是同时安装三个氧原子,也是非常高效。在合成的最后阶段,19经过连续三步完成(+)-anhydroryanodol的全合成。首先19经Pd催化的still偶联接入最后的三个碳原子,以63%收率得到21。接着LiBH4对烯酮进行1,2还原立体选择地得到C3醇羟基。最后在Pd(OH)2/C条件下催化氢化烯烃并脱苄基保护得到产物(+)-3。经优化Deslongchamps课题组两部反应最终由(+)-3转化为(+)-ryanodol,首先用新鲜制备的三氟过氧乙酸环氧化,然后再Li(NH3)作用下还原酯羰基进而环化得到(+)-2

总之,相比于之前Deslongchamps课题组和Inoue课题组30+步的路线,Reisman课题组通过非常简单基础的反应,总共15步完成了十分复杂的Ryanoids碱的合成。并且能以8步反应,克级大量制备关键中间体17。该路线几乎没有使用保护基,通过关键的P-K反应快速建立起(+)-anhydroryanodol的分子骨架。像Baran组也经常通过电子转移的一系列串联反应或者通过巧妙的合成策略来缩短反应步数。这给我们很大启发。

 

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Peng Li

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