Thiostrepton（二）Total synthesisby K. C. Nicolaou

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Thiostrepton（二）Total synthesisby K. C. Nicolaou

2017/11/8
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投稿作者alberto-caeiro

Thiostrepton全合成

1）脱氢呱啶碎片38的合成

脱氢呱啶碎片38的合成是thiostrepton全合成的关键，同时也是全合成中最难的部分，全合成工作自然从它的合成开始。首先是二聚前体42的合成。L-苏氨酸衍生物43经混酸酐得到对应的酰胺，在Lawesson试剂作用下^[1]，得到硫酰胺44；亲核试剂44与溴化物45反应经中间体46得到羟基噻唑啉47，随后脱水得到噻唑48，此合成噻唑的方法称为Hantzschthiazole synthesis^[2]。DIBAL-H将还原酯基后得到醛49。

L-半胱氨酸衍生物50经和HOSu反应得的到相应羧酸酯得到酰胺，随后同样的与Lawesson试剂反应得到硫酰胺51，之后经Hantzsch硫唑合成法得硫唑52；TFA条件下脱除对酸敏感的保护基得到氨基硫醇53；氨基硫醇53与醛49在弱碱性条件下缩合得到二聚前体42。

图8：Synthesis of monomeric thiazolidine derivative 42

在关键的脱氢呱啶的合成中，首先用到的是条件A，虽然得到了期望的产物39，但是是1：1的异构体，并且产率只有22%，主要的产物是桥环化合物57及其对映体57’，这在Wulff的工作中有所体现。通过对主要产物的产生机理分析，发现此串联反应的前面步骤是十分快速的，并且有很简单高效的方法得到期望的产物。在开始阶段，S原子很容易消除得到氮杂二烯41，随后立刻发生氮杂D-A反应，经过期望的endo过渡态，得到亚胺40及其对映体40’，经过异构化后，主要产物56及56‘经过氮杂Mannich反应得到57及57’，次要的40及40‘水解得到39及39’。

由上述机理可以看出，39及39‘的产率主要取决与亚胺及烯胺互变平衡，增加亚胺的比例自然可以提高39及39’的比例。于是，Nicolaou教授向其中加入卞胺，希望其高亲核性能够提高亚胺的消除。通过此方法，最终得到了60%的39及39‘，而只有痕量的57及57’，并且还有68%的醛49可以回收利用。

图9：Synthesis of dehydropiperidine system 39 via a biomimetic aza-D-A dimerization

在38的合成中，看似简单的胺合成反应也遇到了麻烦。39和39‘与59的反应并没有按照预期得到38及38‘，仔细分析发现，实际上得到了5元环状亚胺61和61’。虽然亚胺的亲核性不如初级胺，但是位阻效应在这起了更大的作用，于是初级胺先环化启动反应得到桥环过渡态60和60‘，随后发生环收缩，得到反应产物61和61’。

随后的实验中发现，位阻更小的亲电试剂可以正常的与大位阻的初级胺反应。于是设计酰氯64与其反应。L-甘氨酸的氨基先发生叠氮化反应^[3]，随后酰氯化得到64。在39和39‘与64中，以70%且无异构化产物的情况下得到期望产物65及65’。随后的反应中将乙酯置换为甲酯^{[4, 5]}，叠氮还原成氨基并用色谱柱分离两种构想，最后氨基经AllocCl保护得到38。

图10：Synthesis of dehydropiperidine fragment 38

2）其他碎片的合成

当归酸（Angelic acid）的sharpless不对称双羟化反应性并不好^[6]，改变至该条件后以90%的收率得到68（90：10dr）。邻位双羟基被缩酮化保护后，DIBAL-H还原得到初级醇69。初级醇先经过Dess-Martin氧化得到醛后，与苄基胺反应生成亚胺中间体70；随后用TMSCN终止反应，发生Strecker反应得到72，反应有良好的立体选择性主要是由5元环过渡态71中的位阻效应做到的；72发生氢解消除Boc保护基，随后在三乙胺及吡啶中与H₂S发生反应，氰基转变成硫酰胺73；73发生另一分子的Hantzsch硫唑合成反应，随后N被保护得到74；74先发生酯交换得甲酯后，在TFA的作用下脱除保护基，然后羟基经TBSCl保护，得到甲酯75。

图11：Synthesis of thiazole fragment 75

碎片37是合成硫唑啉环不可缺少的一部分，L-苏氨酸衍生物76先经TFA脱保护，后发生叠氮化反应^[3]，得叠氮化物77；77发生水解反应得到羧酸78。L-苏氨酸衍生物79与甲酯80偶联形成二肽81，随后羟基保护得到82，再与Lawesson试剂反应得到硫酰胺83，脱除保护基得到初级胺84；胺84与78偶联得到85，随后脱除羟基保护得初级醇86；在DAST的协助下，86反应生成硫唑啉环，随后甲酯在锡试剂作用下得到羧酸87；羧酸7与胺75反应形成酰胺88，随后甲酯氢解得到碎片37。

图12：Synthesis of thiazole-thiazoline fragment 37

含硒碎片34的合成是从L-甘氨酸衍生物89开始的，首先羧基经两步得到酰胺90，脱除Boc保护后的氨基与另一分子的89反应，形成另一酰胺键得到91，随后脱除保护基得34。

分子中另一部分含硒碎片35的部分结构也需从9出发合成，89与烯丙醇反应得到烯丙醇酯92，随后脱除Boc保护基的92与93反应，得到酰胺94，脱保护基后得胺95。

图13：Synthesis of dipeptide fragment 34 and 95

喹哪酸碎片35的合成是由2-羧基喹啉开始的，首先酯化得到甲酯后，氢化得吡啶98；98发生一分子的Fenton反应，得到甲基酮100；甲基酮100经CBS还原得到的羟基经TBS保护得103；然后经过3步的Boekelheide串联反应得到醇108^[7]（50），103先与m-CPBA反应得104，随后与TFAA反应得到过渡态105，去质子得过渡态106，然后发生Boekelheide反应得到107，再于碱性条件下水解得到醇108，其中106到107中的N-O键断裂的机理还不清楚，周环、阴离子、自由基都有可能；108最后与Burgess试剂反应，经过渡态109得到烯烃110。

图14：Synthesis of olefin 110

烯烃110的双键在发生不对称环氧化反应时遇到了一些意外的麻烦，最终选择Katsuki环氧反应得到希望的目标产物113（82%，87：13 dr）；113发生自由机型的溴代反应得到114，随后消除得到α,β-环氧烯烃115。

图15：Synthesis of activated epoxide 115

115与116发生S_N2反应得到醇之后用TBSOTf保护羟基得到117，随后发生酯水解得到羧酸118；羧酸118与FmOH发生酯化反应得119；Pd催化的还原消除反应及与95的偶联反应使119得到120，随后另一分子的Pd催化的消除反应得到羧酸35。

图16：Synthesis of quinaldic acid fragment 35

3）碎片偶联及thiostrepton全合成

虽然碎片已经全部拿到，但是thiostrepton全合成的难题仍然存在。设计的碎片偶联路线、各种保护基团的选择性在全合成中都有着很大的灵活度。在最终的路线中，选择了首先合成26元环碎片36，如下图所示，脱氢呱啶碎片38产生一个一级氨基，并与硫唑啉-硫唑碎片37偶联121；121中两个甲基酯的化学环境相似，区域选择性的氢解没有意外的难以实现，12氢解后得到52%的122及其另一个氢解产物122‘，12%的二酸及28%的回收原料121；122和122’经过Staudinger还原得到对应的氨基酸123及123‘；手工搭建的模型显示期望的123比123’更加适合发生大环酰胺化，于是在发生大环酰胺化反应后得到单一的产物124，随后氢解得到6元大环碎片36。

图17：Synthesis of macrocycle 36

大环羧酸36与二肽片段34发生偶联反应后得到125；随后脱除Alloc保护基后与35发生另一分子的酰胺偶联得到126，随后脱除Fm保护基得到羧酸127；羧酸127经Yamaguchi环酯化反应后得到33；脱氢呱啶是良好的Michael受体，并且对许多反应条件都非常敏感。Et₂NH脱除Fm保护基和Pd催化剂都是相当温和的反应条件，但对脱氢呱啶却不能适用。叔丁基过氧酸使硒醚发生消除得到脱氢甘氨酸结构，随后用HF·py脱除中间体的Si保护基和脱水得到最终的天然产物thiostrepton。

图18：Synthesis of advanced hydroxyl acid intermediated 127

图19：Total synthesis of thiostrepton (1)

总结

仿生的氮杂D-A反应在脱氢呱啶的合成中起着至关重要的作用，并且在thiostrepton的合成中也有重要的作用。另外，作为温和的酯氢解反应，Me₃SnOH是一种非常好用的试剂^[8]（45）。

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