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JACS 炔酰胺作为缩合剂的新型酰胺合成法

2016年、江西师范大学的赵军锋教授的实验室,利用炔酰胺作为缩合剂,除此以外无需任何添加剂,成功合成了无外消旋化的多肽。它不仅可以应用于简单的酰胺和二肽的合成,而且还可以应用于肽段的缩合。

“Ynamides as Racemization-Free Coupling Reagents for Amide and Peptide Synthesis”

Long, H.; Silin, X.; Zhenguang, Z.; Yang, Y.; Zhiyuan, P.; Ming, Y.; Changliu, W.; Junfeng, Z.*

J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 13135–13138. DOI: 10.1021/jacs.6b07230

研究者履历(摘自江西师范大学化学化工学院官网)

赵军锋教授

  • 2014年4月至今,江西师范大学特聘教授,博士生导师
  • 2013年至2014年,香港大学化学系研究助理教授
  • 2011年至2013年,洪堡学者,德国波恩大学和明斯特大学
  • 2010年至2011年,博士后,新加坡南洋理工大学生命科学学院
  • 2006年至2010年,博士,新加坡南洋理工大学理学院化学系
  • 2005年至2006年,中科院成都有机化学研究所
  • 2002年至2005年,硕士,华中师范大学化学学院
  • 1998年至2001年,学士,北京师范大学
  • 1995年至1997年,许昌学院

 

课题设定

酰胺的合成,通常需要添加用来活化羧酸底物的缩合剂。但是,在使用缩合剂的场合,试剂本身,或者其他添加剂的引入导致反应后大量的多余副产物的生成与残留,在原子经济上来看,开发一种高效,原子经济好的缩合剂也是一个非常有意义的研究课题。
炔胺早在1964年就被报道可以作为缩合剂,用来合成高产率・无需其他添加剂的多肽合成中[1]。但是,炔胺由于热稳定性差,并且能与水反应,进而引起消旋化等问题,并没有作为实用性缩合剂进行进一步开发[2]。

技术手法

作者这篇论文的关键在于,在炔胺的氮上引入了吸电子取代基改造成了炔酰胺,再作为缩合剂使用。本化合物相比于炔胺,热稳定性大大提高,并且耐水,可以在水相中发挥作用。同时,通过引入吸电子基团,导致试剂本身碱性降低,可以有效抑制消旋化的发生。
本次介绍的研究论文中,作者筛选合成了MYMsA、MYTsA这两种最佳试剂,并且这两种试剂只需要两步,就能合成得到(合成法如下图所示)。

论点的有效性验证

①与现有的缩合剂对比

MYMsA, MYTsA,不管使用哪一种、与现有的缩合剂相比较,在反应产率上的优势很明显。最关键的是,在作者讨论的底物中没有发现有消旋化的发生。

②底物拓展

反应条件适用于N-末端Boc,Cbz,Fmoc保护的底物。即使当氨基酸侧链中含有-OH,-SH,-CONH2,NH时,也能发生选择性反应,因此不需要侧链保护。对于Val与Aib这些立体位阻较大的底物,只需要延长反应时间,也能得到高产率产物,并且对于大scale(20 mmol)的反应来说,对收率的影响也微乎其微。也可以应用于肽片段缩合。

 

③反应机理

在该论文报道前,已经有相关文章表明,当脂肪族・芳香族、不饱和羧酸与MYTsA混合后、在室温条件下,数小时内,可以得到高产率的相对应的α-acyloxy-ynamide(类CP1结构)。并且这些中间体可以在室温条件下稳定存在。同时,加入催化量的强酸(TfOH等)后,可以使得其生成的反应时间缩短2.4倍[3]。

以上述为参考,大致反应机理如下图所示,首先炔酰胺被质子化后形成iminium中间体,然后与羧酸反应生成α-acyloxy-ynamide(CP1)。进而该中间体与另一分子的羧酸,胺相互作用,反应形成酰胺,副产物为磺酰亚胺。


引用自原论文[4]

小编个人看法

  • 该方法适用于立体位阻大的Aib与Val底物、是一个非常大的亮点。
  • one-pot且可以用于大scale,反应的应用性很强。但是反应时间长是一大缺点。
  • 当合成5个残基的肽Leu-Enkephalin时,花了几天时间,并且产率下降到70%。在使用其他底物进行多肽偶联的情况下,并不清楚有多少外消旋化的发生。

参考文献

  1. Buijle, R.; Viehe, H. G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1964, 3, 582. DOI: 10.1002/anie.196405822
  2. Weygand, F.; König, W.; Buyle, R.;Viehe, H. G. Chem. Ber. 1965, 98, 3632. DOI: 10.1002/cber.19650981130
  3. Hu, L.; Zhao, J. Synlett 2017, 28, 1663. DOI: 10.1055/s-0036-1588860
  4. Zhang, S.; Xing, H.; Deng, Z. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 6367. doi:10.1039/C7OB01378G

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LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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