本文作者：杉杉
导读
近日，华东理工大学赵建宏研究员课题组在Organic Letters发表论文，报道了钯催化下（LiHMDS有机碱促进）实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联，避免铜、外源配体和胺的使用，收率高达99%。此外，该反应不受电子效应的影响，同样适用于各类芳基氯化物和溴化物的偶联反应。文章链接 DOI：10.1021/acs.orglett.9b03815
正文
炔烃作为合成多种天然产物、药物和功能材料常见的前体，同时也是有机合成中重要的基本骨架，大量合成内部炔烃的方法已被报道。Sonogashira偶联反应作为典型的代表（过渡金属催化芳基卤化物与末端炔烃形成sp2-sp碳-碳键的过程）。该反应通常需要加入钯-膦配体、CuI（助催化剂）、胺（溶剂或助溶剂）等。但是，膦配体对空气敏感，需惰性气体保护方可进行反应，过量胺的使用对环境产生污染。此外，CuI也会导致末端炔烃发生自偶联反应，从而使产率偏低。
通常在Sonogashira偶联反应中，芳基碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯作为偶联最佳底物。如今，亲电偶合底物（芳基氯、苄基卤、伯和仲烷基卤等）也取得了一定的成功。然而，芳基氟化物很少被文献报道，由于低价过渡金属难以实现C-F键氧化加成。尽管已有文献报道，在强碱条件下，可使氟代芳烃与末端炔烃偶联，但仅限高度缺电子的氟芳烃底物。2013年，Sandford报道了在微波辐射下，钯催化可实现高氟化硝基苯与末端炔烃的Sonogashira偶联反应。在前期的工作中，作者已报道了无金属催化，在格氏试剂下、Na、NaOCH3、Ca(OH)2条件下，实现末端炔烃与氟代芳烃的Sonogashira偶联反应。
最近，惰性C-F键的活化吸引了大量有机化学家的关注，同时C-F键官能化对于复杂分子的修饰具有巨大地潜力。过渡金属催化的芳基氟化物与各种亲核试剂的偶联，如格氏试剂、有机锌试剂、有机硼试剂等均已报道。然而，过渡金属催化下实现未活化的芳基氟化物与炔烃偶联反应仍未开发。在本文中，作者报道了在LiHMDS促进下，实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联。
首先，作者以1a与2a作为模型底物，进行条件优化（Table 1）。作者以LiHMDS作为有机碱，筛选不同的钯催化剂（entries 1-6），Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd2dba3均获得83%收率的3aa。比较三种催化剂的成本以及对氧的敏感程度，作者选择Pd2dba3作为最佳催化剂。对催化剂用量的优化中（entries 6-9），作者发现，使用3 mol%时收率高达97%。而对碱的筛选中（entries 9-17），作者发现LiHMDS对于此反应至关重要。随后，作者对LiHMDS用量（entries 17-19）和溶剂（entries 20-23）进行了优化，获得高达99%收率的3aa。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对氟代芳烃1底物进行了扩展(Scheme 1)。首先，以氟代芳烃1与2a反应，实验结果表明，电子效应对于反应影响不大（1a–1e、1g、1m、1n）。一些活性基团，如氨基（1f）和乙烯基（1h），均可获得相应的产物。二氟或三氟取代芳烃可与炔烃顺利反应，仅获得相应的单偶联产物（3ia-3ka）。但是，当使用4-氟苯乙酮作为底物时，仅获得40％的3pa。
紧接着，作者开始对炔烃的底物进行相关的验证（Scheme 2）。炔烃芳环上不受电子效应的影响，均可获得高产率的3ab–3ac和3ae–3af。一些未保护的氨基（2d）和TMS（2g）等活性官能团均与体系兼容，末端脂肪族炔烃（2g、2h和2i）也可获得相应的内部炔烃。但是，缺电子炔烃（2j）作为底物仅获得低收率（15％，GC-MS）3aj。
为了进一步验证此方法的通用性，作者选择了一些代表性的氟代芳烃和末端炔烃进行Sonogashira偶联反应（Scheme 3）。反应结果表明，除3fc外，其余均获得高产率的产品。
为了扩展该方法的实用性，作者使用了芳基氯化物（1q和1r）和芳基溴化物（1s和1t）用作偶联底物，与2a反应。结果表明，在标准条件下，该反应也能顺利进行，并获得高收率产物。此外，在混合卤代芳烃（1q和1s）的情况下，反应分别在C-Cl或C-Br键上进行区域选择性反应，获得相应的3qa和3sa，从而进一步说明了卤代芳烃氧化加成反应的顺序有关（I>Br≫Cl≫F）。
为了进一步了解LiHMDS的作用，作者进行了一些对照实验（Scheme 5）。PdCl2可获得27％的收率的3aa（Scheme 5-a），添加HN(TMS)2，可以明显提高3aa的产量（Scheme 5-b），添加Et3N时，3aa的产率高达98％（Scheme 5-c）。这些结果表明，LiHMDS或HN(TMS)2充当关键配体之一，而Et3N有利于Pd（0）的形成。
基于文献的查阅与相关对照性实验，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 6）。首先，Pd(0)L2与氟代芳烃进行氧化加成产生相应的L2ArPd(II)F配合物I，紧接着与炔烃络合获得钯炔中间体II，LiHMDS促使II去质子化生成中间体III。最后，中间体III通过还原消除完成催化循环，从而获得产物和活性催化剂Pd(0)L2。添加LiHMDS（充当碱基和配体）对于该反应过程至关重要。
总结
华东理工大学赵建宏研究员课题组在Organic Letters发表论文，报道了一种LiHMDS有机碱促进钯催化下实现芳基氟化物与末端炔烃的Sonogashira交叉偶联，避免铜、外源配体和胺的使用，收率高达99%。此外，该反应不受电子效应的影响，同样适用于各类芳基氯化物和溴化物的偶联反应。
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