概要

Ando烯基化 (Ando olefination) 又称为Ando-Wittig反应 (Ando-Wittig reaction),  是在强碱性条件下(如Triton^® B (或称为Triton^TM B, Triton B )、氢化钠、叔丁醇钾或KHMDS)，通过乙氧羰基甲基二苯基膦酸酯试剂 (文献中称为Ando试剂或Ando膦酸酯)与醛作用，获得(Z)-α,β-不饱和酯的反应^[1]。该反应在1995年由日本Ryukyu大学教育学院 (College of  Education, University of the Ryukyu, 琉球大学教育学部)的Ando (Ando Kaori, 安藤 香織)研究组首次报道^[1]。

1997年，Ando继续对上述反应进行深入研究，将底物扩展至各类脂肪醛，并将最初的二苯基膦酸酯试剂扩展至各种二芳基膦酸酯 (diaryl phosphonate) ^[2]。

之后，J. Motoyoshiya (Motoyoshiya Jiro, Department of Chemistry, Faculty of Textite Science and Technology, Shinshu University本吉谷 二郎,信州大学繊維学部素材開発化学科)发现采用二氟代芳基膦酸酯试剂，同样可以获得优良的(Z)-立体选择性^[3]。

1998年，T. Y. Zhang采用氰甲基二苯基膦酸酯试剂，成功将上述反应条件应用于(Z)-α,β-不饱和腈的合成^[4]。

同时，Ando进一步采用乙氧羰基甲基α-取代的二芳基膦酸酯试剂，顺利实现α-取代的(Z)-α,β-不饱和酯的合成^[5]。

2000年，Ando采用新发展的DBU/NaI碱体系，将底物范围扩展至各种对碱敏感的醛，并获得优良的产率与立体选择性^[6]。

2002年，S. Kojima (Kojima Satoshi, Department of Chemistry, Faculty of Science, Hiroshima University, 小島　聡志, 広島大学理学部化学科)进一步将Ando试剂应用于(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成^[7]。

2003年，P. M. Pihko研究室发现采用NaH/NaI体系, 可以更好地适用于各类对碱敏感的醛，并获得优良的产率与立体选择性^[8]。

之后，F. P. Touchard采用TMG (tetramethyl guanidine)/NaI碱体系，将Ando试剂进一步扩展至联芳基膦酸酯，并获得优良的产率及(Z)-选择性^[9]。

2004年，R. Brückner采用一溴及二溴取代的Ando膦酸酯参与上述烯基化过程。然而，意外地发现与上述反应过程相反的立体选择性，并顺利获得(E)- α-溴代丙烯酸酯类化合物^[10]。

2010年，Ando 进一步将DBU/NaI碱体系应用于分子内烯基化过程，顺利完成各类(Z)-α,β-不饱和大环内酯骨架的构建^[16]。

Ando烯基化反应具有优良的产率、广泛的底物适用范围及优良的立体选择性。目前，该反应已成为合成(Z)-α,β-不饱和化合物的强有力的方法^[11]-[12]。同时，Ando烯基化反应已经广泛应用于各类天然产物全合成的关键步骤^[13]-[15]。

基本文献

• [1] K. Ando, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4105. doi: 10.1016/0040-4039(95)00726-S.
• [2] K. Ando, J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. doi: 10.1021/jo970057c.
• [3] K. Kokin, J. Motoyoshiya, S. Hayashi, H. Aoyama, Synth. Commun. 1997, 27, 2387. doi: 10.1080/00397919708004100
• [4] T. Y. Zhang, J. C. OʹToole, J. M. Dunigan, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1461. doi: 10.1016/S0040-4039(97)10836-X.
• [5] K. Ando, J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. doi: 10.1021/jo981337a.
• [6] K. Ando, T. Oishi, M. Hirama, H. Ohno, T. Ibuka, J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. doi: 10.1021/jo000068x.
• [7] S. Kojima, T. Hidaka, Y. Ohba, and K. Ohkata, Phosphorus Sulfur Silicon and the Related Elements, 2002, 177, 729. doi: 10.1080/10426500210268.
• [8] P. M. Pihko, T. M. Salo, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4361. doi: 10.1016/S0040-4039(03)00935-3.
• [9] F. P. Touchard, Eur. J. Org. Chem. 2005, 9, 1790. doi: 10.1002/ejoc.200400769.
• [10] T. Olpp, R. Br Mckner, Synthesis 2004, 2135. doi:  10.1055/s-2004-831166.
• [11] K. Ando, J. Org. Chem. 1999, 64, 8406. doi: 10.1021/jo9907181.
• [12] K. Ando, Synlett, 2001, 1272. doi: 10.1055/s-2001-16072.
• [13] D. Enders, J. L. Vicario, A. J ob, M. Wolberg, M. Müller, Chem. Eur. J. 2002, 8, 4272. doi: 10.1002/1521-3765(20020916)8:18<4272::AID-CHEM4272>3.0.CO;2-K.
• [14] J. T. Feutrill, M. J. Lilly, M. A. Rizzacasa, Org. Lett. 2002, 4, 525. doi: 10.1021/ol017092x.
• [15] H. Masaki, J. Maeyama, K. Kamada, T. Esumi, Y. Iwabuchi, S. Hatakeyama, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5216. doi: 10.1021/ja000817s.
• [16] K. Ando, K. Narumiya, H. Takada, T. Teruya, Org. Lett. 2010, 12, 1460. doi: 10.1021/ol100071d.

反应机理

负离子碱参与的Ando烯基化

DBU参与的Ando烯基化

TMG参与的Ando烯基化：采取与DBU促进的烯基化反应相同的机理。

一溴及二溴取代的Ando膦酸酯参与的Ando烯基化

参考文献

• [1] K. Kokin, K. Iitake, Y. Takaguchi, H. Aoyama, S. Hayashi, J. Motoyoshiya, Phosphorus, Sulfur Silicon and the Related Elements, 1998, 133, 21. doi: 10.1080/10426509808032451.
• [2] K. Ando, J. Org. Chem. 1997, 62, 1934. doi: 10.1021/jo970057c.
• [3] K. Ando, J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. doi: 10.1021/jo981337a.
• [4] K. Ando, T. Oishi, M. Hirama, H. Ohno, T. Ibuka, J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. doi: 10.1021/jo000068x.

反应实例

(Z)-α,β-不饱和酯的合成^[1]-[2]

(+)-Crocacin D的全合成^[3]

(-)-Dysiherbaine的全合成^[4]

(Z)-α,β-不饱和酰胺的合成^[5]

实验步骤

Triton® B或氢化钠参与的Ando烯基化

在-78 °C，氩气气氛下，将芳基膦酸酯 (1 eq. )溶于无水THF (浓度为0.05 M)，加入碱 (Triton^® B, NaH)之后，将上述混合物搅拌15 min-1h (取决于不同结构的芳基膦酸酯)。随后，再加入醛 (1.1 eq.)。之后，在1-2 h之内，将上述反应混合物逐渐升至所需温度。继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水进行洗涤，再通过无水硫酸镁干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱分离纯化后，获得相应烯基化产物。

KHMDS参与的Ando烯基化

在-78 °C，氩气气氛下，将KHMDS (0.5 M 甲苯溶液, 1 eq.)滴加至含有18-冠-6 (5 eq.)的芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.05 M)中。之后，将上述混合物搅拌1h后，再加入醛(1.1 eq.)的无水THF溶液 (底物浓度为0.5 M)。继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物升至室温，再加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱分离纯化 (苯作为洗脱剂)后，获得相应烯基化产物。

叔丁醇钾参与的Ando烯基化

在-78 °C，氩气气氛下，将t-BuOK (1 M THF溶液, 1 eq.)滴加至芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.05 M)中。将上述混合物搅拌30 min后，再升温至-65 °C，随后，加入醛 (1.eq. )。对于固体醛，可以通过无水THF (维持底物浓度为0.5 M)溶解后，采用注射器进行滴加。再将上述反应混合物在-78 °C下搅拌10 min后，升至所需温度，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

正丁基锂参与的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水甲苯溶液 (浓度为0.05 M)中加入溴化锂(3.3 eq. )后，再滴加正丁基锂 (1 M THF溶液, 1.4 eq.)。将上述混合物搅拌30 min后，再加入醛 (1.1 eq. )。后将上述反应混合物在0°C下继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

DBU/碘化钠的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向芳基膦酸酯 (1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.1 M)中加入碘化钠 (1.2 eq.)与DBU (1.1 eq.)。将上述混合物搅拌10 min后，再冷却至-78°C，随后，加入醛 (1.1 eq. )。搅拌10 min后，将上述反应混合物缓慢升温至0°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相依次通过水及饱和食盐水洗涤，再通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

氢化钠/碘化钠参与的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向芳基膦酸酯 (1.3 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.11 M)中加入碘化钠 (1 eq.)。将上述混合物搅拌5 min后，再加入氢化钠(1.3 eq.)。将上述反应混合物冷却至-78°C后，加入醛 (1 eq. )。将上述反应混合物维持-78°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入半饱和的氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入乙醚进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。 将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

NaI/TMG参与的Ando烯基化

在室温，氩气气氛下，将芳基膦酸酯 (1.1 eq. )与碘化钠 (1.3 eq.)溶于无水THF (膦酸酯浓度为0.05 M)中。再将上述混合物冷却至0 °C后，加入TMG (1.2 eq.)。搅拌30 min后，将上述反应混合物冷却至-78°C。最后，加入醛 (1 eq. )。维持-78°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入半饱和的氯化铵溶液淬灭反应。淬灭完成后，加入甲苯进行萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。 将残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

一溴及二溴取代的Ando膦酸酯参与的Ando烯基化

在0 °C，氩气气氛下，向一溴及二溴取代Ando膦酸酯 (1.1 eq. )的无水THF溶液 (浓度为0.5-1g /mL)中分批加入NaH (1.2 eq.)。将上述反应混合物搅拌10 min后，加入醛 (1 eq. )。维持-78°C，继续搅拌，直至反应结束。反应结束后，将反应混合物在室温下，加入水进行淬灭。淬灭完成后，再加入MTBE萃取。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱或通过重结晶纯化后，获得相应烯基化产物。

参考文献

• [1] K. Ando, J. Org. Chem. 1998, 63, 8411. doi: 10.1021/jo981337a.
• [2] K. Ando, T. Oishi, M. Hirama, H. Ohno , T. Ibuka, J. Org. Chem. 2000, 65, 4745. doi: 10.1021/jo000068x.
• [3] J. T. Feutrill, M. J. Lilly, M. A. Rizzacasa, Org. Lett. 2002, 4, 525. doi: 10.1021/ol017092x.
• [4] H. Masaki, J. Maeyama, K. Kamada, T. Esumi, Y. Iwabuchi, S. Hatakeyama, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5216. doi: 10.1021/ja000817s.
• [5] K. Ando, S. Nagaya, Y. Tarumi, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 5689. doi: 10.1016/j.tetlet.2009.07.130.

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