本文作者：杉杉

导读

近日，Toronto大学的S. A. L. Rousseaux课题组在Org. Lett.中发表论文，报道一种通过镍催化剂促进的α-羟基酯衍生物与芳基锌试剂之间的Negishi交叉偶联反应方法学。这一全新的交叉偶联策略对于一系列一级与二级C(sp³)-O醇前体均能够有效地兼容，并且反应过程中无需添加相关的外部金属还原剂、光催化剂或其他添加剂。同时，这一全新的Negishi交叉偶联方法学具有实验操作简捷以及反应条件温和等优势。

Ni-Catalyzed C(sp³)-O Arylation of α‑Hydroxy Esters

J. J. Monteith, S. A. L. Rousseaux, Org. Lett. 2021, ASAP. doi:10.1021/acs.orglett.1c03674.

正文

α-芳基酯及其衍生物广泛存在于一系列具有重要价值的药物分子中。目前，对于各类α-芳基羰基化合物的构建，已经成功设计出诸多的合成转化策略 (Scheme 1a-d)^[1]-[8]。这里，受到本课题组前期对于采用具有氧化还原活性的O-硫代氨基甲酸酯离去基团进行的三级环丙醇C(sp³)-O芳基化反应方法学^[9]研究的启发，本文作者成功设计出一种通过镍催化剂促进的α-羟基酯衍生物与芳基锌试剂之间的Negishi交叉偶联反应方法学 (Scheme 1e)。

 

首先，作者采用thiocarbonyl imidazolide 1a与4-OMePhZnCl (2a)作为模型底物，进行相关偶联反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用Ni(OAc)₂·4H₂O作为催化剂，L1作为配体，在1,4-二氧六环与THF的混合溶剂中，反应温度为室温，最终获得74%收率的α-芳基酯偶联产物3a。

在上述的最佳反应条件下，作者首先对各类thiocarbonyl imidazolide底物的应用范围进行考察 (Scheme 2)。研究表明，具有苄基、环己基以及叔丁基取代的thiocarbonyl imidazolide底物，均能较好地与上述的标准反应条件兼容，并获得相应的交叉偶联产物3a–3p (39-84% 收率)。同时，作者发现，具有烯基、炔基以及酮羰基结构单元的thiocarbonyl imidazolide底物，同样能够顺利地完成相应的交叉偶联过程，并获得相应目标产物3q–3t (61-80% 收率)。综上研究表明，这一全新的交叉偶联策略具有良好的官能团兼容性。之后，作者进一步发现，上述的标准反应体系对于具有α-烷基侧链的thiocarbonyl imidazolide底物，同样能够以良好的反应收率，获得预期的偶联产物3u。

接下来，作者对一系列芳基锌试剂的应用范围进行深入研究。该小组发现，芳基不同位置具有一系列供电子与吸电子基团取代的芳基锌试剂，均能够有效地参与上述的交叉偶联过程，并获得相应的目标产物3a–3u。

之后，作者发现，通过4a (用量扩大至1 mmol)原位制备的1a底物在上述的标准反应条件下，同样能够以良好的反应收率，获得相应的偶联产物3a (Scheme3)。

 

 

接下来，作者对上述偶联过程的反应机理进行初步研究 (Scheme 4)。首先，作者发现，采用对映纯的thiocarbonyl imidazolide底物 1a，在上述的标准体系中，最终能够分离出70%收率的外消旋混合物3a (Scheme 4a)。进而表明反应过程中，产物立体化学的消失涉及烷基自由基中间体的形成。之后，该小组进一步通过自由基钟实验的研究，证实这一烷基自由基中间体的存在 (Scheme 4b)。同时，研究发现，在选择具有氧化还原活性的硫代酯1l参与的偶联过程中，则仅能够观察到痕量 (<5% 收率)的产物3a，这一事实表明，反应过程中涉及通过C(sp³)-O 键断裂过程形成的自由基中间体 (Scheme 4c)。

总结

S. A. L. Rousseaux课题组报道一种采用镍催化剂促进的通过C(sp³)-O亲电底物参与的Negishi交叉偶联反应方法学，进而成功完成一系列α-芳基酯分子的构建。同时，反应过程中无需添加外部金属还原剂、光催化剂或添加剂。此外，这一全新的Negishi交叉偶联反应策略具有底物廉价易得、应用范围广泛、良好的官能团兼容性以及反应条件温和等优势。

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