一、引言

众所周知，药物研发是一项高投入高风险高回报的行业，每年都有新药问世成为人类对抗疾病的重要武器。然而，在新旧药物频繁更迭的大潮流中，总有部分药物能够经受岁月考验且历久弥坚最终成为经典药物。医药界，虽然很多药物被冠以“经典”之名，但只有青霉素、阿司匹林和安定是公认度最高的三大经典药物。

作为人类最早发现的抗生素，青霉素的出现具有划时代的意义，对人类历史进程都产生了巨大影响；阿司匹林作为经典的解热镇痛药，具有“天使药丸”的美誉，近年来还被开发出新的用途，真正成为经久不衰的药物分子。然而与青霉素和阿司匹林并列的第三种经典药物安定似乎并不为大家熟知。

图 1 世界三大经典药物：阿司匹林、青霉素和安定

二、镇静催眠药——安定

随着现代社会的快速发展，因生活或工作产生的焦虑感越来越多，失眠问题便一直困扰着许多人。在安眠药出现以前，人们大多依靠酒精改善睡眠，直到19世纪60年代安眠药的出现这一局面才被改善。所谓安眠药，专业名称是催眠药，较小剂量时则发挥镇静作用，因而镇静药和安眠药之间并无明确界限，仅有剂量差别。第一代安眠药是巴比妥类，由德国化学家Adolf von Baeyer最初合成的巴比妥酸（Barbituric Acid）衍生而来，其中最为知名的当属拜耳公司于1912年生产的苯巴比妥（Phenobarbital）。

图 2 Adolf von Baeyer和第一代安眠药

尽管巴比妥类药物镇静催眠的效果明显，但长期使用会造成严重的赖药性以及“成瘾”，那些长期服药的患者到后期往往需要更大剂量的药物才可以达到之前的效果。鉴于此，以安定为代表的第二代苯并二氮䓬类（Benzodiazepines）镇静催眠药应运而生并逐渐取代巴比妥类成为镇静、安眠和抗焦虑的首选药物。

安定是药物地西泮（Diazepam）的中文译名，其商品名称为烦宁（Valium），它的诞生其实也源于偶然。1955年，罗氏制药的药剂师Leo Sternbach试图合成一类新的代替巴比妥类的药物，然而项目进展艰难，他迟迟没能获得预期产物也就停止了进一步研究。两年后，实验室助手在清理实验室时发现了这些“失败”的化合物并决定测试一下化合物的活性。尽管实验助手并没有抱什么希望，可测试结果非常令人满意，其中的某个副产物具有良好的镇静作用。罗氏很快以商品名利眠宁（Librium）将其推入市场，后续研究发现结构更加简单的地西泮同样具有优异的镇静作用，这两种药物风靡市场，也让罗氏声名远扬。

图 3 源于偶然的苯并二氮䓬类药物

三、安定的作用机制和合成

生物学知识告诉我们，日常生活中我们做出的各种动作、感觉和情绪等都来自神经的驱动，这一过程依赖于神经元膜电位的变化，本质属于电化学过程。药理学研究表明，包括安定在内的苯并二氮䓬类药物作用于体内抑制性神经递质g-氨基丁酸（GABA）受体后促进氯离子通道开放，增加氯离子内流进细胞从而抑制突触后膜电位，引起中枢抑制达到镇静催眠作用。

安定的合成是以苯并异噁唑为起始原料，甲基化后在金属作用下发生N-O键断裂得到仲胺，随后与氯乙酰氯反应得到酰化产物，根据罗氏最初专利中的合成路线，在六亚甲基四胺的酸性醇溶液中共热即可得到地西泮。

图 4 安定的合成路线

四、结束语

鉴于现代医学对精神类疾病的认识尚浅，迄今为止包括焦虑症、抑郁症、精神分裂症等在内的许多精神类疾病都缺乏根治的办法，仅能通过药物治疗和心理治疗的方式得以缓解和控制。自1963年安定被批准以来，它已成为全世界处方用量最大的药物之一，位列世界卫生组织基本药物标准清单。1985年专利权终止后，目前市场上的安定药物品牌多达500个。

诚然，以安定为代表的第二代苯并二氮䓬类镇静催眠药在疗效和降低成瘾性方面具有较第一代巴比妥类药物更显著的优势，但其滥用问题和潜在的耐受性及成瘾性问题依然不能忽视。上世纪八九十年代，以唑吡坦（zolpidem）、佐匹克隆（zopiclone）和扎来普隆（zaleplon）为代表的第三代非苯并二氮䓬类药物逐渐上市，更大程度上降低了上代药物的副作用和不良反应，在降低耐受性方面也有显著提高。尽管如此，在医生的指导下合理使用安定这类药物仍然是有效安全的，也丝毫不影响它与阿司匹林和青霉素并列为三大经典药物。

图 5 第三代非苯并二氮䓬类镇静催眠药

参考资料

• [1] James C. B. et al. “Classics in chemical neuroscience: diazepam (valium) “. ACS Chem. Neurosci. 2014, 5, 253-260. DOI: 10.1021/cn5000056
• [2] 李道春. 合理使用安眠药[J]. 中外医学研究, 2010, 8 (5): 34.
• [3] “Process for preparing benzodiazepines “. Hoffmann-La Roche Inc. – US3996209, 1976, A
• [4] 维基百科：https://en.wikipedia.org/wiki/Diazepam

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