作者：石油醚
导读：
近日，上海师范大学赵宝国教授与陈雯雯教授团队在J. Am. Chem. Soc.中发表题为 [ Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis ] 论文，利用一种具有苯–吡啶联芳基骨架与大位阻酰胺侧链的新型吡哆醛作为羰基催化剂，成功实现了未保护的炔丙胺α-C-H键对α,β-不饱和酮的直接不对称加成反应，加成产物原位分子内环化后，以良好的收率和优秀的立体选择性 (up to 99% ee, >20:1 dr)构建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物，拓宽了羰基催化的适用范围，拓展了基于维生素B6的仿生催化化学。
“Direct Enantioselective α-C–H Conjugate Addition of Propargylamines to α,β-Unsaturated Ketones via Carbonyl Catalysis
Ruixin Zhang†, Jiwei Xu†, Siqi Liu, Shibo Si, Jiayao Chen, Lingxiao Wang, Wen-Wen Chen*, Baoguo Zhao*
J. Am. Chem. Soc. 2024, doi: 10.1021/jacs.4c09840”
正文：
炔丙胺α-C-H键对亲电试剂的直接不对称加成是构建手性α-取代炔丙胺化合物的高效策略。然而，N-未保护的炔丙基胺却难以对α,β-不饱和酮进行直接的α-C-H 共轭加成，主要是由于炔丙基胺α-C-H 键的酸性非常低 (pKa ~ 42.6)，难以去质子化形成用于引发加成的活性碳负离子中间体；其次，炔丙胺中裸露的氨基以及炔基均为高活性官能团，会干扰反应或毒化催化剂；此外，与醛和亚胺相比，α,β-不饱和酮的亲电性较弱，并且在惰性伯胺的羰基催化α-C-H 转化中显示出低得多的反应活性。因此，实现炔丙胺α-C-H键对α,β-不饱和酮的不对称加成反应具有较大的挑战性。
近日，上海师范大学赵宝国教授和陈雯雯教授团队基于羰基催化策略，通过使用一种具有苯–吡啶联芳基骨架与大位阻酰胺侧链的新型吡哆醛作为羰基催化剂，成功实现了N-未保护的炔丙胺对α,β-不饱和酮的首次对映选择性α-C-H共轭加成，随后共轭加成产物进行原位分子内缩合，以良好的收率和优秀的立体选择性 (高达>20:1 dr，99% ee) 高效构建了一系列手性多取代1-吡咯啉衍生物，拓展了羰基催化的适用范围。
近年来，上海师范大学赵宝国教授、陈雯雯教授团队长期从事于羰基催化未保护伯胺的不对称α-C-H键官能团化研究，成功实现了活化伯胺，如α-氨基酸酯，与不同的亲电试剂的多种不对称转化，例如甘氨酸酯的不对称仿生Mannich反应（Science. 2018, 360, 1438）、仿生Aldol反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 20166）、Michael加成反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 10588)、不对称烯丙基化反应 (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202200850) 以及丙氨酸酯的不对称烷基化反应 (ACS Catal. 2023, 13, 9150-9157)，得到一系列手性氨基酸衍生物。对于惰性伯胺如苄胺和炔丙基胺，也成功实现了它们对高活性亲电试剂（如醛和三氟甲基酮）的不对称加成 (Nat. Catal. 2022, 5, 1061-1068; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202206111)。在此基础上，该团队发展了炔丙胺对低活性α,β-不饱和酮的不对称共轭加成。
经过一系列条件筛选，作者在最优条件下分别考察了炔丙胺和α,β-不饱和酮的底物范围。无论是富电子或缺电子的芳基炔丙胺，还是烷基取代的炔丙胺，都能与苯基或环丙基取代的α,β-不饱和酮顺利地进行不对称α-C共轭加成反应(60-92% yield，dr>20:1, 92-99% ee)。当α,β-不饱和酮连接不同的官能团，如芳基、杂环、烯基、或炔基等时，反应均具有良好的收率和立体选择性。单烷基和二烷基取代的α,β-不饱和酮仍然以中等至良好的产率产生1-吡咯啉类产物，同时保持良好的非对映选择性和对映选择性。当使用含有衍生自香茅醛、D-葡萄糖、克唑替尼中间体或雌二醇的手性α,β-不饱和酮为底物时，反应也可以顺利进行，以良好的产率和非对映选择性得到相应的目标产物。
为了证明该转化的实用性，作者分别进行了α,β-不饱和酮2a和2ab的克级反应，均能以良好的产率和优异的对映选择性与非对映选择性得到相应的手性1-吡咯啉3a和3ab。
该反应的产物具有良好的合成应用。在Lindlar催化剂的存在下，化合物3a能被氢化成顺式烯基取代的1-吡咯啉5，同时对映体纯度没有任何损失。当使用Pd/C作为催化剂，3ab的碳碳三键可以被完全氢化，以94%的收率和98% ee得到烷基取代的1-吡咯啉6。用氢化二异丁基铝（DIBAL-H）可以实现内亚胺基团的选择性还原，以93%收率和98% ee得到单一立体异构体7。此外，3ab可与烯丙基氯化镁反应，得到手性多取代吡咯烷8作为单一异构体（91% yield，99% ee）。
在前期的研究基础上，作者对该反应机理进行合理的预测。在碱NaOH的存在下，吡哆醛催化剂4f转化为钠盐9。9与炔丙胺1缩合得到亚胺10。化合物10的α-C-H键被NaOH去质子化，形成离域的α-氨基碳负离子中间体11，然后经历与α,β-不饱和酮2的不对称1,4-共轭加成，随后水解，得到中间体14，并再生吡哆醛催化剂9，完成催化循环。中间体14通过分子内环化原位转化为最终产物暨炔基取代的1-吡咯啉3。此外，作者也通过计算提出了下图所示的可能的过渡态12a，对反应的立体选择性控制进行了解释。值得指出的是，钠离子与吡哆醛物种和α,β-不饱和酮配位，不仅增强了α,β-不饱和酮的亲电性，而且使两种反应物以特定的空间排列结合在一起，促进了共轭加成，并实现了出色的立体控制。此外，具有较小苯-吡啶骨架的吡哆醛催化剂4f比萘环-吡啶骨架的催化剂诱导出更高的对映选择性。这可能是由于4f中吡啶环上下两侧之间的空间位阻差异更大，使得上侧面更有利于α,β-不饱和酮的接近，从而实现更好的立体控制。
该反应存在明显的同位素效应，KIE值为3.2，表明亚胺 10 的去质子化生成中间体11 可能是反应的决定性步骤。同时，作者也进行了Hammett 的研究。对位取代的炔丙胺 1 与α,β-不饱和酮 2a 反应，以 log(kX/kH) 对取代基常数 σp 做Hammett曲线，得到了一条斜率为正的直线 (ρ = 0.53)，表明吸电子取代基会加速反应的进行。
总结：
上海师范大学赵宝国教授和陈雯雯教授团队利用大位阻酰胺侧链手性吡哆醛催化剂，在温和条件下成功实现了炔丙胺对α,β-不饱和酮的直接不对称α-C-H 共轭加成反应。加成产物进行原位分子内环化，以良好的产率和优秀的立体选择性构建了一系列手性1-吡咯啉衍生物。该研究展示了仿生羰基催化剂在惰性C-H键不对称官能化中的强大作用，大大拓展了基于维生素B6的仿生催化化学。
(非常感谢赵宝国教授和陈雯雯教授对Chem-Station的支持)
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