本文作者：杉杉

导读

近日，北海道大学Tatsuhiko Yoshino和Shigeki Matsunaga课题组合作在ACS Catal.上发表论文，报道了一种新型手性配体（含金属席夫碱/亚砜），该配体可调节Pd(II)催化剂的选择性和反应性，从而实现分子内不对称烯丙基C-H胺化反应。同时，内部和末端烯烃均为良好的底物，可获得高达91:9 er的C-H胺化产物。

Metal-Containing Schiff Base/Sulfoxide Ligands for Pd(II)-Catalyzed Asymmetric Allylic C−H Aminations

Youka Bunno, Yuta Tsukimawashi, Masahiro Kojima, Tatsuhiko Yoshino,* and Shigeki Matsunaga*

ACS Catal.2021, 11, 2663−2668

正文

钯催化烯丙基C-H功能化反应，作为合成亲电性π-烯丙基化合物的有效策略，可避免典型Tsuji-Trost反应中所需的卤化物、酯或碳酸盐等离去基团。2004年，White等^[1]使用双亚砜配体实现Pd催化烯丙基C-H键的活化，并与多种亲核试剂反应，从而增加了产物的复杂性（Scheme 1a）。此外，手性亚磷酰胺配体常与Pd催化剂相结合，从而实现相应的不对称催化反应（Scheme 1b）。然而，在大多数情况下，底物范围限于活化的烯丙基化合物，如烯丙基芳烃、1,4-二烯或烯丙基酯。Sasai等^[2] 使用了手性双（异恶唑啉）配体，实现了烯丙基C-H活化反应，但反应范围仅限于不对称C-O键的形成。此后，White等通过引入一个额外的σ供体配位，从而使手性亚砜-恶唑啉配体表现出优异的对映选择性（Scheme 1b）。尽管如此，可用于Pd催化不对称烯丙基C-H功能化反应的手性配体仍然有限，仍需开发新型手性配体以扩大反应的范围。

受早期报道关于手性Cr-salen配合物和非手性Pd-双（亚砜）配合物使用的启发^[3]，作者设想，是否可通过一种含手性金属席夫碱/亚砜的配体，可实现Pd催化不对称烯丙基C-H功能化反应。对于含有金属席夫碱/亚砜配体（L-M¹）的合成，可通过含有手性亚砜单元的水杨醛与手性胺缩合，形成双核席夫碱配体（L），再将各种金属M¹引入内部从而合成含金属席夫碱/亚砜配体（L-M¹）（Scheme 1c）。值得注意的是，通过简单地改变手性胺和M¹来源，可在L-M¹的亚砜单元周围构建各种手性环境。在此，作者开始对Pd(II)/L-M¹催化不对称烯丙基C-H胺化反应进行了研究（Scheme 1d）。

首先，作者以Ts保护的氨基甲酸酯1a作为模型底物，进行了相关不对称烯丙基C-H胺化反应条件的筛选（Table 1, Figure 1）。反应的最佳条件为：以10 mol%的Pd(OAc)₂为催化剂，10 mol%的L9-Cu为配体，同时加入1.1当量的2,6-二甲基苯醌（2,6-DMBQ）和15 mol%的(PhO)₂PO₂H，可在1,4-二氧六环溶剂中50 °C反应，即可获得75%收率和91:9 er的产物2a。

在获得上述最佳反应条件后，作者开始对底物1进行了扩展（Scheme 2）。底物中芳基取代不受电子效应和定位效应的影响，均可顺利反应，获得中等至良好er的产物2a–2m。值得注意的是，对于甲基取代的内烯烃1o，配体L2-Cu比L9-Cu更有效。同时，使用B(C₆F₅)₃作为添加剂，末端烯烃1p也能顺利反应，以90％的收率和91:9的er获得产物2p。此外，在对反应条件进行稍微优化后，具有六元环的底物，也与体系兼容，获得相应的产物2q–2t。

随后，作者提出了两种分子内烯丙基C-H胺化反应的可能途径（Scheme 3）。在path a中，涉及烯丙基C-H活化、胺化途径。在path b中，涉及将1异构化为4，然后进行氨基钯加成/β-H消除的过程。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 4）。首先，(Z)-1o在标准条件下反应获得73%收率的主产物(E,S)-2o（Scheme 4a），而(E)-1o在标准条件下获得较差收率和对映选择性的主产物 (E,R)-2o（Scheme 4b），从而表明底物1的几何构型对于反应的收率和对映选择性至关重要。其次，当以(E)-4为底物时，在标准条件下获得28％收率和82:18 er的(E,S)-2o，以及14％收率和62:38 er的(Z,R)-2o（Scheme 4c）。当使用(Z)-4为底物时，在标准条件下获得41％收率和24:76 er的(E,R)-2o，以及3％收率和22:78 er的(Z,S)-2o（Scheme 4d）。这些结果表明，Scheme 3中的Path a更为合理。而在Path b中的异构化、氨基钯加成/β-H消除的过程，对照实验并未发现(Z)-1o选择性异构化为(E)-4。同时，(E)-4底物的对映体比率和E/Z选择性低于(Z)-1o底物，并且(E)-4的反应性比(Z)-1o低得多，在(Z)-1o的反应中也未观察到(E)-4。

总结

北海道大学Tatsuhiko Yoshino和Shigeki Matsunaga课题组合作报道了一种新型含金属席夫碱/亚砜的手性配体，可用于Pd(II)催化不对称烯丙基C-H胺化反应。同时，内部和末端烯烃均为良好的底物，可获得高达91:9 er的C-H胺化产物。此外，机理研究表明，反应涉及烯丙基C-H活化、胺化的途径。

参考文献

[1] Chen, M. S.; White, M. C. A Sulfoxide-Promoted, Catalytic Method for the Regioselective Synthesis of Allylic Acetates from Monosubstituted Olefins via C-H Oxidation. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 1346−1347.

[2] Takenaka, K.; Akita, M.; Tanigaki, Y.; Takizawa, S.; Sasai, H. Enantioselective Cyclization of 4-Alkenoic Acids via an Oxidative Allylic C-H Esterification. Org. Lett. 2011, 13, 3506−3509.

[3] (a) The first example of enantioselective reaction: Covell, D. J.; White, M. C. A Chiral Lewis Acid Strategy for Enantioselective Allylic C−H Oxidation. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6448−6451. (b) For a review of asymmetric allylic C−H functionalization, see: Wang, P.-S.; Gong, L.-Z. Palladium-Catalyzed Asymmetric Allylic C−H Functionalization: Mechanism, Stereo- and Regioselectivities, and Synthetic Applications. Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2841−2854.