厦门大学徐海超教授课题组Angew：光电催化实现杂芳烃与脂肪族C-H键脱氢偶联反应

研究论文介绍

厦门大学徐海超教授课题组Angew：光电催化实现杂芳烃与脂肪族C-H键脱氢偶联反应

本文作者：杉杉

导读

杂芳烃作为生物活性化合物和功能材料中的基本骨架，而杂芳烃与脂肪族C-H键的脱氢偶联可直接获得官能化的杂芳烃衍生物。近日，厦门大学徐海超教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，通过将电化学和光化学相结合，无需金属催化剂或化学氧化剂，即可实现杂芳烃和C(sp³)-H供体的脱氢交叉偶联。反应机理表明，C(sp³)-H供体与氯自由基经氢原子转移从而合成关键的C-自由基中间体，再与质子化的N-杂芳族化合物反应，从而获得烷基化的杂芳烃产物。

Scalable Photoelectrochemical Dehydrogenative Cross-Coupling of Heteroarenes with Aliphatic C-H Bonds

Pin Xu, Peng-Yu Chen, Hai-Chao Xu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202005724

正文

C-H键之间的脱氢交叉偶联是构建C-C键最有效方法之一，具有高原子经济性、原料易得等特点。此外，杂芳烃化合物广泛存在药物、天然产物和功能材料中。因此，很多课题组开始对杂芳烃与脂肪族C-H供体的交叉偶联进行了研究（Scheme1, top）。这些方法通常涉及一种Minisci型机理，通过在杂芳烃中添加一个以碳为中心的自由基，即可形成C-C键。而关键的C-自由基中间体，可由脂肪族的C-H供体通过氧或氮原子为中心自由基（由热或光诱导的化学不稳定氧化剂的裂解产生，如过氧化物（ROOR’），过硫酸盐（S₂O₈^2-），I（III）试剂或Selectfluor试剂）经的氢原子转移（HAT）产生。但是，化学氧化剂的使用会降低整个过程的原子经济性。

在过去的几年中，由于电流可代替氧化剂或还原剂实现氧化还原反应，从而使有机电化学受到了广泛的关注。阳极氧化和阴极质子还原的同时释放H₂进行脱氢反应，从而消除了对化学计量的电子或质子受体的需要。尽管已经实现了电化学促使的自由基C-H氟烷基化和杂芳基的酰化反应，但对于缺电子的杂芳烃与各种C(sp³)-H供体的有效电化学偶联仍然未知，可能是因为两个偶联体都很难氧化，并且在典型的电化学条件下，富含电子的烷基容易氧化成碳正离子。

尽管已有文献报道通过H₂的释放进而发生光化学脱氢交叉偶联反应，但钴催化剂会导致烷基自由基的还原消除，从而限制了光化学方法的范围。电化学与光化学的结合，可能实现仅使用电化学或光化学很难实现的反应。最近，Lambert课题组报道了光电催化下杂芳烃与醚的交叉偶联反应。此外，基于对无化学氧化剂Minisci型反应的研究以及相关前期工作的总结，在此，厦门大学徐海超教授课题组报道了通过光电化学方法，实现了杂芳烃与各种活化和未活化的C(sp³)-H供体的脱氢交叉偶联（Scheme 1, bottom）。

在该光电催化循环体系中，Cl•可将C(sp³)-H转化为C-自由基。而HCl的BDE相对较大（102 kcal mol-1），确保Cl•可以与多种活化和未活化的脂肪族C-H键反应（Scheme 2a）。具体反应过程如下（Scheme 2b），首先Cl^–阳极氧化产生Cl₂，经光催化促进了发生均质裂解，从而形成Cl-自由基。随后，再与C(sp³)-H供体经氢原子转移产生的C-自由基。紧接着，再与质子化的N-杂芳族化合物反应，从而获得自由基阳离子中间体。最后，在Cl•进行重新芳构化。此外，在阳极上连续生成低浓度Cl₂，避免了有害气体的使用。同时，在C-C交叉偶联过程中损失的电子和质子在阴极结合产生H₂。

首先，作者以2-苯基喹啉（1）和环己烷（2）作为模型底物，进行了相关脱氢交叉偶联反应条件的筛选（Table 1）。通过大量条件筛选后，当在使用网状玻璃碳（RVC）阳极和Pt阴极的无隔膜电解槽中，通过LED（392 nm，10 W）照射下，于含有Et₄NCl和HCl的MeCN溶剂中进行光电化学反应时，可获得92％收率产物3（entry 1）。而在无光、电、酸时，基本不发生反应，但在不使用Et₄NCl收率有所下降（entries 2-5）。若将LED的波长和功率增加到398 nm（20 W）或450 nm（20 W）或将电流增加到4或6 mA，收率均有所下降（entries 6-9）。此外，若将HCl的量降低至2当量、环己烷降低至5当量、用TFA代替HCl均不利于反应（entries 10-12）。尽管没有必要严格地除去氧气，但是在空气下进行反应会使收率降低至80％（entry 13）。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先固定2-苯基喹啉，研究了C(sp³)-H底物的范围（Scheme 3）。反应结果表明，环状烷烃均是良好的底物，从而获得相应的产物4–7。值得注意的是，降冰片烷（8）和1,4-环氧环己烷（9）都以区域和立体选择性方式与2-苯基喹啉反应。同时，该反应可与多种C(sp³)-H共体反应，如甲苯衍生物（10和11）、醚（12–19）、伯醇（20–25）、酰胺（28）、磺酰胺（29）和磷酰胺（30），它们中大多数会产生易于氧化成碳正离子的自由基中间体。此外，在标准反应条件下，四氢呋喃（THF）、乙醚和伯醇的反应观察到了C-O键的断裂。同时，甲酰胺中的甲酰基C(sp²)-H键也可被活化，从而引入酰基（31和32）。

随后，作者固定环己烷，研究了杂芳烃的底物范围（Scheme 4）。反应结果表明，喹啉上含有OMe、Me、Cl、Br基团均与体系兼容，从而获得产物33–43。同样，异喹啉、菲啶、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、苯并噻唑、苯并噻吩，也可以环己烷反应获得相应的产物44–52，54。然而苯并恶唑（53）发生分解，无法获得所需的产物。嘌呤衍生物、咪唑并[1,2-b]哒嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶的化合物均可与体系兼容，从而获得相应的产物55–68。此外，该方案还可对一些药物和生物性化合物进行后期修饰，如二氢辛可尼定（69）、奎诺芬（70）、罗氟司特（71）、法舒地尔（72）、酰化法舒地尔（73–75）等。

随后，作者开始尝试相关的克级实验（Scheme 5）。间歇式反应器的低表面积体积比阻碍了光电化学反应的规模化，但通过采用流动装置，可以进行克级规模的放大。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的对照实验（Scheme 6）。据文献报道，二烯76可与Cl₂反应生成四氯化合物77，而不是自由基环化衍生的加合物78。与此相一致，在含有Et₄NCl和HCl的MeCN溶液中电解获得41％收率化合物77，而未检测到78（Scheme 6a）。此外，通过NaOCl与HCl混合而产生Cl₂，在Cl₂存在下可实现79与2的交叉偶联获得预期的产物34，而当反应混合物避光时未观察到产物形成（Scheme 6b）。反应结果表明，电化学产生Cl₂，并且对于促进随后的脱氢烷基化反应至关重要。同时，亲电烯烃80与环己烷的光电化学反应以42％的收率获得化合物81，为烷基作为中间体提供了支持（Scheme 6c）。