本文作者：杉杉

导读

C-H/N-H的交叉偶联反应，是一类合成胺类化合物的理想策略，但需牺牲化学氧化剂，并难以控制区域和化学选择性。近日，厦门大学徐海超课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了一种选择性的电化学胺化反应，无需外部氧化剂或金属催化剂，即可实现苄基的C-H键转变为C-N键，并且仅产生H2为副产物。该反应涉及苄基C-H键进行阳极裂解以形成碳正离子中间体，再与胺亲核试剂反应，从而形成C-N键的过程。此外，使用HFIP作为助溶剂对于反应至关重要，其可调节烷基苯底物和胺化产物的氧化电位，从而避免后者的过度氧化。

Site-Selective Electrochemical Benzylic C-H Amination

Zhong-Wei Hou, Ding-Jin Liu, Peng Xiong, Xiao-Li Lai, Jinshuai Song, and Hai-Chao Xu*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202013478

正文

胺类化合物广泛存各类药物中，高效构建C-N键的方法的开发一直备受关注。近年来，C(sp³)-H胺化已成为一种直接构建C-N键的高效方法。先前报道的C(sp³)-H胺化反应通常涉及过渡金属催化的氮烯（nitrene）插入^[1]或光化学促进氢原子转移（HAT）^[2-3]（Scheme 1a）。虽然已实现苄基C-H胺基化反应，但需进一步开发以解决位点和化学选择性问题，并避免使用化学氧化剂（如高价碘试剂）。

通过制氢（H₂ evolution）进行脱氢交叉偶联是形成C-C和C-X（X =杂原子）键的理想策略，但分子间苄基C-H/N-H偶联仍然难以捉摸。同时，有机电化学（通过底物阳极氧化和阴极质子还原并释放H₂的过程）也是进行脱氢交叉偶联有效的手段。然而，由于底物和产物之间的电位接近，胺产物易发生过氧化，因此电化学苄基C(sp³)-H胺化反应具有挑战性。此外，在碳阳离子介导的光化学脱氢功能化反应中，苄基胺化反应的效率远低于类似烷氧基化反应。为避免产物的过氧化，Yoshida课题组^[4]在无隔膜电解槽中与硫亚胺形成C-N键，然后用碘化物进行化学还原（Scheme 1b）。基于对电化学构建C-N键的持续研究，在此，厦门大学徐海超课题报道了通过电化学C-H/N-H交叉偶联实现苄基C-H胺化反应（Scheme 1c）。该方法无需使用金属催化剂和氧化剂，并且对苄基官能化具有出色的位点选择性。

首先，作者以乙基联苯1和甲苯磺酰胺2作为模型底物，进行了相关胺化反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为，使用恒定电流（7.5 mA）并配有网状玻璃碳（RVC）阳极和铂板阴极的无隔膜电解槽，以nBu₄NBF₄为电解质，在HFIP/DCE （1:2）的混合溶剂中室温反应，即可获得82%收率的目标产物3。

在获得上述最佳反应条件后，作者固定TsNH₂，对苄基底物进行了扩展（Scheme 2）。在苄基底物中苯的对位上含有OMe，卤素或溴化苯基以及邻位上含有Br时，均可获得相应的产物4–10。然而，对位上含有乙酰基时，未获得目标产物11。同时，具有较长侧链的烷基苯（12–14）和二苯甲烷（15）均可与体系兼容。对于具有相同（16–20）或不同电子特性（21–22）的多个苄基位置的底物，获得了单胺化产物。此外，C-H胺基化也表现出明显的优势，即苄基位阻较小（24–27），并且在非苄基位置上没有发生胺化反应。

随后，作者对不同的苯磺酰胺底物进行了相关的扩展（Scheme 3）。苯磺酰胺中苯环的对位含有H，Et，tBu，CF₃，卤素以及在邻位含有Me时，均与体系相容，从而获得相应的产物28–35。值得注意的是，磺酰胺药物Celebrex可以很容易地与脱氢松香酸甲酯（dehydroabietic acid methyl ester）偶联形成胺化产物（36），产率为88％。显然，在脱氢松香酸甲酯的苄基亚甲基上发生了选择性的C-H胺化反应，而没有选择Celebrex的苄基Me基团。此外，其他的氮亲核试剂，如N-甲基甲苯磺酰胺（37），甲磺酰胺（38，39），磺酰胺（40–44）和吡唑（45），均可实现此类反应。值得注意的是，1中的苄基C-H还可以用氧亲核试剂（如乙酸盐（46），乙二醇（47）或HFIP（48））进行功能化。

同时，通过产物3和36的克级实验，进一步证明了反应的实用性（Figure 1）。

为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的循环伏安法（CV）实验以及对照实验（Scheme 4）。首先，通过循环伏安图可知（Scheme 4a, left），乙基苯的氧化电势低于4和TsNH₂。尽管乙基苯和4之间的氧化电位差异很小，但在DCE/HFIP中进行电解过程中仍能有效区分，而在MeCN中却不行（Scheme 4a, right）。由于两种化合物的氧化电位仅相隔0.03 V，因此，HFIP对于反应至关重要，归功于其可稳定自由基阳离子中间体，并且允许底物氧化并防止产物过氧化。其次，在1-d₂反应中未发生D/H交换，表明C-H键存在不可逆地裂解（Scheme 4b）。而在分子间和分子内竞争实验（Scheme 4c）中观察到了主要的氘动力学同位素效应（KIE）（Scheme 4c）。以前已经报道过类似的KIE用于电化学苄基C-H氧化反应^[5]，观察到产物决定C-H裂解的主要KIE与实验观察一致，即反应动力学对苄基C-H键的空间和电子性质敏感。

根据上述的实验，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 4d）。苄基化合物49的阳极氧化产生自由基阳离子50，该阳离子失去苄基质子形成碳自由基51。紧接着，51进一步单电子转移（SET）氧化为碳正离子52，再进行亲核捕获，从而得到胺化产物53。此外，在阴极处，质子经过阴极还原生成H₂，从而消除了对牺牲化学氧化剂的需求。

总结

厦门大学徐海超课题组报道了一种电化学促进的分子间C-H/N-H交叉偶联反应，该反应在温和的条件下通过H₂释放而进行，无需使用过渡金属催化剂或化学氧化剂。同时，该方法不仅可高效地合成苄胺化合物，而且也与其他类型氧亲核试剂具有相容性。

 

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