本文作者：杉杉
导读
近日，德国莱布尼茨研究所Matthias Beller教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了钯催化烯丙基醇的二羰基化反应，可直接合成二羧酸化合物（如己二酸）。该反应通过PdCl2和双膦配体（HeMaRaphos）的结合，以高活性和优异的选择性实现了两个不同的羰基化反应。
Direct and Selective Synthesis of Adipic and Other Dicarboxylic Acids by Palladium-Catalyzed Carbonylation of Allylic Alcohols
Ji Yang, Jiawang Liu, Yao Ge, Weiheng Huang, Helfried Neumann, Ralf Jackstell, and Matthias Beller*
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI：10.1002/anie.202008916
正文
脂肪族二羧酸化合物作为化学工业重要的中间体，已被大规模用于制备共聚物，如聚酰胺和聚酯。通过己二酸（AA）合成尼龙（Nylon-6,6）便是一个典型的例子。2018年，己二酸的全球产量超过30亿公斤，市场价值估计约为60亿美元。同时，对于其它的二羧酸（如天然存在的天冬氨酸和谷氨酸），可用于生产聚酯和聚氨酯树脂、增塑剂和添加剂。除了这些工业应用之外，二羧酸还被广泛用作有机化学中常用活性基团。据文献查阅，合成二元羧酸的主要途径涉及环醇或酮的氧化（Scheme 1A）、环烯烃的氧化（Scheme 1B）以及二烯的多次羰基化（Scheme 1C）等。具体来说，工业上生产AA主要通过在铜（II）和偏钒酸铵催化下，将环己醇和环己酮与过量的HNO3进行催化氧化，然而这种氧化过程存在一个严重缺点，即形成了温室气体一氧化二氮（N2O），约占全球人为N2O排放量的5-8％。或者，在Na2WO4和[CH3(n-C8H17)3N]HSO4存在下，使用30％H2O2氧化环烯烃化合物也会生成所需的二羧酸。但是，这些方法的工业适用性均受到限制。此外，二烯的（二）羰基化也是制备二羧酸的有效方法，因为该方法具有环境友好性、原子经济性、可再生性等优点。基于上述讨论，作者认为烯丙基醇的二羰基化是一种理想的方法，且此类底物较为广泛（如巴豆醇、早搏酚、肉桂醇、维生素中间体、萜烯等）。在此，德国莱布尼茨研究所Matthias Beller教授课题组通过PdCl2和双膦配体（HeMaRaphos）的结合，以高活性、高收率、高选择性实现了两个不同的羰基化反应，合成了一系列二元羧酸化合物。
作者以巴豆醇1a与水为模型底物，进行了相关二羰基化反应的研究（Figure 1.）。若1a选择性二羰基化，则可直接合成己二酸3a。然而，在该反应中，也易形成多种其他羰基化产物，如单羰基化产物以及异构体5a和二羰基化产物以及异构体3aa和3ab。此外，据报道在有机金属催化剂存在下1a可异构化为丁醛。显然，为了获得所需的目标产物3a，活性钯配合物必须高效地催化羰基化-异构化-羰基化这个连续的过程。
除了化学选择性之外，各个羰基化步骤的区域选择性和快速异构化过程也极具挑战性。显然，配体的选择对选择性的控制和催化剂的活性至关重要。通过对配体的筛选后发现，使用配体HeMaRaphos（L11）时，二酸产物的收率为56％，区域选择性为92％，均得到进一步提高。
为了进一步提高反应的转化率，作者分别对催化剂、酸性助催化剂、温度、压力等条件进行了筛选，最终以69％的收率和93％的选择性（n/iso）得到己二酸。为了验证该方法的实用性，作者使用较低的催化剂负载量（0.1 mol％Pd），使用1 mol的3-戊烯-2-醇，反应按预期进行，在重结晶后，获得了116 g己二酸（n/iso > 97％；分离产率为80％）（Scheme 2）。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对烯丙基醇底物1a-2b进行了拓展（Table 1）。反应结果表明，各种脂肪族烯丙基醇均以优异区域选择性（n/iso高达98/2）和高收率（高达91%）获得相应二羧酸产物3a–4b。值得注意的是，该条件下双键的异构化相当快，甚至以83％的区域选择性获得1,1-十四烷二酸3h，涉及9个C-C键的选择性异构化-官能化过程。同时，卤素（F、Cl、Br）、-OMe、-SMe和OPh均与体系兼容。
为了进一步了解反应的过程，作者在标准条件下对2d的二羰基化进行了监测（Scheme 3A）。通过GC分析，至少可以检测到五个二烯产物。反应0.5 h后，已实现了约60％的转化率，并且形成了单羧酸，在3 h后达到了最大产率。值得注意的是，在最初的1.5 h内，未观察到所需的二羧酸。
基于上述的讨论以及前期对Pd催化的烷氧羰基化反应的研究，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3B）。首先。在过量配体下，将稳定的Pd(II)盐原位还原成Pd(0)膦配合物A1，质子化后，得到活性配合物A2（这种氢化钯可能与N-质子化的吡啶离子配合物处于平衡状态）。紧接着，配合物A2与2d反应，形成π-烯丙基-钯中间体B2，该中间体可以被羰基化，但也易发生β-H消除而形成二烯6d（在无钯催化剂的酸性条件下，GC仅观察到少量的6d）。因此，不能完全排除该二烯形成B2的初始反应。随后，二烯6d与钯配合物A2进一步反应形成烯丙基-钯中间体B4（其中，双键发生异构化可生成各种二烯异构体）。而烯丙基钯配合物B4在CO配位和插入后，获得酰基Pd配合物C，再与水经过渡态D的N-辅助水解，获得单羰基中间体5d。最后，以相似的过程实现不饱和烯基酸的二次羰基化，从而获得产物4d。
总结
德国莱布尼茨研究所Matthias Beller教授课题组报道了通过使用Pd/HeMaRaphos催化剂体系，经羰基化-异构化-羰基化串联过程，首次实现从烯丙基醇底物直接且选择性地合成（线性）二羧酸化合物。同时，已实现对己二酸进行>100 g规模的合成，进一步证明了该方法的实用性。
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