本文作者：竹悠
本文摘译自C&EN封面评论：
From discovery to market
With the help of outsourcing partners, the biotech firm Nabriva brought the antibiotic lefamulin to patients by itself. Now it needs to make a profit
Michael McCoy
C&EN, 2020, 98 (24), pp 31–36, June 22, 2020
2006年11月，Nabriva Therapeutics公司成员Rosemarie Riedl合成出抗生素分子 BC-3781，当时仅仅是化合物库中一个普通的结构。但经历了13年漫长的研发历程后，2019年FDA批准该分子上市，用于治疗社区获得性细菌性肺炎， 通用名lefamulin，商品名 Xenleta，这也是最近几十年来首个全新机理的抗生素。
新药一般是大型药企玩得起的游戏，Nabriva作为小型药企开发新药更加曲折，问题和挑战更多，但通过与欧洲、中国的公司合作，不需要套用大型药企的模式，产品也能上市。C&EN封面评述分享了Nabriva是如何开发lefamulin的。
药物发现
虽然Nabriva的合作办公室在美国，实际总部在爱尔兰，位于维也纳的研发中心使其企业文化更欧洲化。并且核心团队一起共事多年，公司元老有的毕业后就加入，现在已经有几十年的工龄。
2006年，Novartis诺华决定开发新抗生素，抗生素药物曾是药企的摇钱树， Novartis诺华通过风险投资斥资5千万美元作为启动资金，将Nabriva独立出来，开展自己的抗生素业务。
主页图片来自Nabriva
Nabriva延续了Sandoz的设想，开发基于高等真菌担子菌侧耳属Pleurotus mutilus的天然抗生素的pleuromutilin截短侧耳素衍生物。Pleuromutilin 发现于1950年代，后来Sandoz 开发了两个半合成衍生物tiamulin（1979）和valnemulin（1999）作为兽用抗生素。随后葛兰素史克开发了局部用药，但是具有更广阔市场的全身性抗生素，几十年来一直没有受到药物研发者关注。当时药企更关注其他抗生素，同期开发了内β-内酰胺类抗生素，如amoxicillin阿莫西林、cephalosporin头孢菌素类抗生素，直到现在出现了抗性和耐药菌，才重新重视此类抗生素。
pleuromutilin截短侧耳素的作用机制为结合细菌核糖体的肽基转移酶中心，干扰蛋白质合成，抑制细菌生长。这与其他抑菌剂的作用机制完全不同，因此细菌不易产生抗性。虽然截短侧耳素在实验室具有杀菌活性，但未能成药。化学家需要对其修饰，增长其在血浆中的半衰期。
机理图片来自Nabriva
Nabriva独立一年后，FDA批准了GSK的retapamulin瑞他帕林软膏剂，这是一款局部给药制剂。双环N-甲基哌啶代替了羟乙酰侧链。
Nabriva决定开发全身给药制剂，此时，Nabriva并无产品，有的仅仅是对截短侧耳素的深刻理解以及化合物修饰技能。他们也没有走GSK通过组合化学，建立庞大化合物库的路子，而是像药物化学家一样思考，一个个地合成化合物。2006年Riedl尝试了另一个侧链修饰方法，增加一个氨基羟基环己基基团，即BC-3781，即后来的lefamulin，虽然有点撞运气的成分，但更多的是多年经验学识的积累。
药物开发
BC-3781具有多个手性中心，通过制备手性色谱柱分离后，产品为无定型的盐，难以操作和放大规模。科研团队需要开发不需要色谱法的提纯方法和结晶形式以方便提纯，以及可接受的盐。通过努力，这些问题都解决了。
2014年lefamulin完成了1期和2期临床试验，安全性得以保证，而且证实了对细菌性肺炎有效。但位于维也纳的工厂不符合美国FDA的GMP规范，于是通过化学外包公司Aptuit和Almac公司合作，进行少量生产药物活性成分API，以供临床试验。3期临床是个全新的商业游戏，需要新人、新外包伙伴、以及更多的资金。公司招来前GSK传染病临床医生担任CEO，并在美国宾夕法尼亚成立子公司方便临床研究团队，接下来，在纳斯达克筹备首次公开发行股票IPO。同时，寻找满足美国FDA和欧洲药品管理局EMA法规要求的工厂以生产临床样品。
在API化学合成上，需要供应商提供截短侧耳素和氨基羟基环己基侧链，然后将两部分反应制备API，同时需要生产片剂和注射液的制剂工厂。
对截短侧耳素的供应，Nabriva认为较容易，它们本来就来自于母公司诺华，在临床期间也由其提供，但2014年礼来 Eli Lilly收购了Sandoz/Novartis的动物保健业务，Nabriva 不得不寻求新的供应商，并且能够保质保量合规，最终选择了中国的新疆浙大阳光生物科技有限公司 SEL Biochem Xinjiang，他们通过泰妙菌素（Tiamulin）生产截短侧耳素，现在 SEL Biochem Xinjiang已是全球制造截短侧耳素最大的制造商。
侧链的环己烯羧酸原本由印度企业提供，但这个化合物为液体，不适合空运，而海运的供应链风险较大，因此Nabriva采用就近原则，选择了爱尔兰的化学公司 Arran Chemical，并要求他们的价格比印度低。
通过考虑质量、技术能力、时间和价格，最后原料药的合成落在了医药服务公司Hovione，要知道Nabriva只是个小药企，财力有限，无法承担同时选择两个合作伙伴。2016年Nabriva 和Hovione签订合同，要求合成lefamulin效率高，加速合成。但合成并不是将两个部分加在一起就可以那么简单。第一，需要将侧链的环己烯羧酸转化为氨基羟基环己基，第二截短侧耳素的羟乙酰需要将氧原子转化为硫原子，再去和侧链偶联。这需要多个步骤才能合成，并且操作繁琐，从起始到结束，一套完整工序需要两个月的时间，期间还有解决分相、重结晶分离异构体等难题。
原料药不能直接服用，还需要做成药物制剂，如片剂、注射液等供临床使用。为达到有效剂量，lefamulin需要单片重600mg的片剂，这是大片剂都难以实现的，而且原料药本身就很黏，不适合常规固体制剂方法，最后开发了使用喷墨打印的形式制成片剂。此外，使用Patheon和Fresenius Kabi的无菌注射用生产线制备无菌静脉注射袋，并用柠檬酸缓冲液控制关键的pH值，制备了注射液。
图片来自网络
最终，在中国、欧洲各地工厂的协作下，终于在2019年8月19日被美国FDA批准lefamulin上市。
市场营销
Nabriva的商业合作伙伴，不断优化产品，如Loureiro采用连续溶剂萃取以减少废物排放，Xenleta优化片剂从中试批到商业批的扩大，提高产量。
虽然公众需要新的抗生素以解决抗性，FDA也批过一些药物，但医生和医院并没有热情接受，2019年就有三个小型抗生素公司破产。Xenleta恰逢其时，首先作用机制与现有抗生素截然不同，产生抗性的几率小，而且有注射液和口服片剂两种剂型，患者可以在医院接受治疗，也可以回家自己服用。
新抗生素不会一下就成为十亿美元级的重磅炸弹，需要逐渐适应，以满足临床需求。只是目前，lefamulin的销售情况还不太令人满意，2020年第1季度的销售额仅为15.6万美元，甚至有被NASDAQ（美国的一个电子证券交易机构）退市的风险。但Nabriva公司的主要员工还是充满自信，坚持做自己该做的事情，生产、研发一直在推进。Lefamulin的后续表现如何，还需要拭目以待。
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