本文作者：石油醚
概要
Robert R. Knowles：美国普林斯顿大学化学系教授，有机化学家。
课题组主页：https://knowleslab.princeton.edu
科研经历
1999-2003年 威廉与玛丽学院，学士学位 （Prof. Robert Hinkle and David Kranbuehl）
2003-2008年 加州理工学院，博士学位（Prof. David MacMillan）
2008-2011年 哈佛大学，博士后研究 （Prof. Eric Jacobsen）
2011-2017年 普林斯顿大学化学系助理教授
2017-至今 普林斯顿大学化学系教授
获奖经历
• Arthur C. Cope Scholar Award (American Chemical Society) 2018
• Mitsui Catalysis Science Award of Encouragement 2018
• E. Bright Wilson Prize (Harvard University, Dept. of Chemistry and Chemical Biology) 2018
• Novartis Early Career Award in Organic Chemistry 2017
• Camille Dreyfus Teacher-Scholar Award 2017
• Grammaticakis-Neumann Prize (Swiss Chemical Society) 2017
• Amgen Young Investigator Award 2016
• Eli Lilly Grantee Award 2016
• Bristol Myers Squibb Innovation Grant 2015
• Alfred P. Sloan Foundation Research Fellow 2014
• Thieme Chemistry Journal Award 2013
• ACS PRF Doctoral New Investigator 2012
• NIH NRSA Postdoctoral Fellow, Harvard University 2008 – 2010
• Eli Lilly Graduate Fellowship in Organic Chemistry, 2004 – 2005
• Institute Graduate Fellowship, California Institute of Technology 2003 – 2004
• James Monroe Scholar, College of William and Mary 1999 – 2003
研究方向
Knowles教授实验室对有机合成化学与不对称催化中未解决的问题十分感兴趣。他们最近关注的领域之一是探索质子耦合电子转移（PCET）反应在有机合成中的应用。PCET是一种非常规的氧化还原过程，其中电子的转移经常伴随着质子的同步迁移。尽管这些机制在生物氧化还原催化和无机太阳能转化技术中起着核心作用，但它在有机合成化学中的应用仍未开发。Knowles教授实验室旨在建立协调一致的PCET作为底物活化的通用方法，为自由基化学、不对称催化、金属有机化学等领域重大且长期存在的合成挑战提供新的解决方案。
1. 还原性PECT
苯乙酮的还原电势约为-2.48 V（vs Fc），且羰自由基的O-H键的BDFE仅为26 kcal/mol，这说明了传统的H自由基对羰基的加成反应几乎不可行。Knowles教授设想利用光催化剂/布朗斯特酸的组合来实现还原性PCET过程生成羰自由基1-3（ketyl radical），进而发生分子内羰基和α,β-不饱和酯的还原偶联反应3。基于布朗斯特酸在上述反应中的重要作用，Knowles小组尝试将手性磷酸引入到类似的羰基-亚胺的还原偶联反应中2，成功实现了不对称PCET催化（图1和图2）。
图1 还原性PECT
图2 还原性PECT过程参与的反应
2. 氧化性PECT
酰胺氮自由基在有机合成中应用广泛，一般通过N-X键（如N-Cl、N-O键等）的均裂或者强氧化剂对酰胺N-H键的单电子氧化来实现。因为酰胺N-H键具有过高的BDFE（~100-110 kcal/mol），。Knowles教授小组利用光催化剂（即氧化剂）/布朗斯特碱的组合来调节“BDFE”，实现对酰胺N-H键的均裂活化4，生成的氮自由基优先发生分子内的加成反应，实现了酰胺N-H键的温和活化。基于上面的策略，Knowles教授小组实现了烯烃分子内碳胺化5，烯烃氢胺化反应6-9，碳氢键烷基化反应10和烯烃的反马氏氢胺化反应11,12（图3和图4）。
图3 氧化性 PECT
图4 氧化性PECT过程参与的反应
3. 键弱化催化
具有氧化还原性质的金属配合物往往对不同的化学键（C-H键、O-H键、N-H键等）具有一定的弱化作用。Cp2TiCl可以极大的弱化水分子的O-H键，Knowles研究小组受此启发，设想将TiIII配合物的弱化作用引入酰胺N-H的活化，以期实现其“温和均裂”，同时生成TiIV-氮杂烯醇化物，作为亲核试剂与亲电试剂发生反应，得到氢胺化产物13（图5和图6）。
图5 键弱化催化过程
图6 酰胺N-H的活化
其他：
Chem-Station曾对Knowles教授“经酰胺基自由基的远程C(sp3)-H键烷基化”的工作做过介绍（图7）。
图7 经酰胺基自由基的远程C(sp3)-H键烷基化
参考文献：
1. Qiu, G.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2019, 141 (6), 2721-2730, doi:10.1021/jacs.8b13451.
2. Rono, L. J.; Yayla, H. G.; Wang, D. Y.; Armstrong, M. F.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135 (47), 17735-17738, doi:10.1021/ja4100595.
3. Tarantino, K. T.; Liu, P.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2013, 135 (27), 10022-10025, doi:10.1021/ja404342j.
4. Ganley, J. M.; Murray, P. R. D.; Knowles, R. R., ACS Catal. 2020, 10 (20), 11712-11738, doi:10.1021/acscatal.0c03567.
5. Choi, G. J.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (29), 9226-9229, doi:10.1021/jacs.5b05377.
6. Miller, D. C.; Choi, G. J.; Orbe, H. S.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (42), 13492-13495, doi:10.1021/jacs.5b09671.
7. Musacchio, A. J.; Nguyen, L. Q.; Beard, G. H.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136 (35), 12217-12220, doi:10.1021/ja5056774.
8. Musacchio, A. J.; Lainhart, B. C.; Zhang, X.; Naguib, S. G.; Sherwood, T. C.; Knowles, R. R., Science. 2017, 355 (6326), 727-730, doi:10.1126/science.aal3010 .
9. Roos, C. B.; Demaerel, J.; Graff, D. E.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 (13), 5974-5979, doi:10.1021/jacs.0c01332.
10. Choi, G. J.; Zhu, Q.; Miller, D. C.; Gu, C. J.; Knowles, R. R., Nature 2016, 539 (7628), 268-271, doi:10.1038/nature19811.
11. Zhu, Q.; Graff, D. E.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2018, 140 (2), 741-747, doi:10.1021/jacs.7b11144.
12. Miller, D. C.; Ganley, J. M.; Musacchio, A. J.; Sherwood, T. C.; Ewing, W. R.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2019, 141 (42), 16590-16594, doi:10.1021/jacs.9b08746.
13. Tarantino, K. T.; Miller, D. C.; Callon, T. A.; Knowles, R. R., J. Am. Chem. Soc. 2015, 137 (20), 6440-6443, doi:10.1021/jacs.5b03428.
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