「Spotlight Research」钯/降冰片烯协同催化芳烃卤化物邻位C-O键的构建

热点研究

「Spotlight Research」钯/降冰片烯协同催化芳烃卤化物邻位C-O键的构建

2023/9/11
热点研究
Spotlight Research, 协同催化, 卤化物, 邻位C-O键, 钯/降冰片烯
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作者：石油醚

本期热点研究，我们邀请到了本文第一作者，来自芝加哥大学的刘鑫博士为我们分享。

2023年08月31日，Nat. Chem在线发表了来自芝加哥大学的董广彬教授团队题为「Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N–O reagent」的研究论文。作者设计了一个含有极性反转N-O键的弱氧化试剂，结合最新发现的C-7顺式溴代降冰片烯，实现了钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的芳烃卤化物邻位C-O键的构建，并通过实验和DFT计算确认了二价钯（II）到四价钯（IV）的S_N2氧化加成机理。同时，利用新引入的甲氧基和迭代Catellani反应的策略，实现了若干具有挑战性的多取代芳烃的选择性高效合成。该工作不仅突破了Catellani反应多年来的局限性，也为无导向基芳烃碳氢键氧化提供了一种新的思路。同时，为制药和合成工业提供了一种新的方法。

“Ortho-C–H methoxylation of aryl halides enabled by a polarity-reversed N–O reagent

Xin Liu, Yue Fu, Zhijie Chen, Peng Liu* & Guangbin Dong*

Nat. Chem., 2023. DOI: 10.1038/s41557-023-01312-z”

Q1. 请对“Aminodealkenylation: Ozonolysis and copper catalysis convert C(sp³)–C(sp²) bonds to C(sp³)–N bonds”作一个简单介绍。

钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化反应，又称作Catellani反应，其融合了交叉偶联反应和邻位碳氢键金属化反应。因此，该方法可作为一种高效构建芳烃官能团化的方法。该催化体系可以同时在芳基卤化物的邻位和原位分别偶联亲电试剂和亲核试剂，从而高位点选择性地完成芳烃的官能团化，快速提升芳烃底物的复杂性。然而，经典的Pd/NBE协同催化体系中的邻位碳氢键活化局限于构建C-C, C-S, C-N键。从机理上来看，通过引入电负性更强，更“硬”的氧原子来构建C-O键被认为是不太可能的。因为，强氧化剂，例如PIDA, Oxone 的使用会使得金属钯的0-II-IV循环难以实现。因此，我们设计了一个含有极性反转N-O键的弱氧化试剂，结合最新发现的C-7顺式溴代降冰片烯，实现了钯/降冰片烯（Pd/NBE）协同催化的芳烃卤化物邻位C-O键的构建，并通过实验和DFT计算确认了二价钯（II）到四价钯（IV）的S_N2氧化加成机理。同时，利用新引入的甲氧基迭代Catellani反应的策略，我们实现了若干具有挑战性的多取代芳烃的选择性高效合成。该工作不仅突破了Catellani反应多年来的局限性，也为无导向基芳烃碳氢键氧化提供了一种新的思路。同时，为制药和合成工业提供了一种新的方法。

Q2.在研究的时候遇到过怎样的困难呢？又是怎样克服的呢？

本次研究的最大困难其实是最开始的阶段：敢于去做。Catellani反应的研究是一个开放的课题，世界上很多课题组都参与其中。如何把构建C-C, C-S, C-N键扩展到几乎不太可能的C-O键，是比较容易想到的，但又是非常具有挑战的。世界上其它对Catellani反应感兴趣的课题组应该尝试过了一些不同的方法。甚至，十年前我们课题组内部，已经有了初步的尝试和失败的结果。所以，有没有勇气开始和坚持做这个课题是最大的困难。我们决定去做这个课题是基于我们对Catellani反应机理的深入理解和对我们课题组Catellani反应研究实力的充分信任。

Q3. 本次研究主体，有没有什么让您感觉特别辛苦和烧脑呢？

最辛苦的应该还是反应的发现和优化阶段。我们最早只通过GC-MS观察到了微量的目标化合物，以至于还差点错过了这不到1%的产物。之后漫长的条件筛选和优化，使得这个反应最终得以发表出来。最烧脑的应该是：为什么反应中当量的吡啶是必需的。我们虽然非常幸运地优化到了这个条件，但是至今还不能确切地解释吡啶在反应中的作用。这还需要更深入的研究。