研究论文介绍

Pd(II)催化亚甲基C(sp3)-H的不对称烯基化/氮杂-Wacker型环化串联反应

γ-内酰胺是一类重要的含氮杂环化合物,广泛存在于具有生物活性天然产物和药物中,因此,γ-内酰胺的不对称合成一直是化学们的关注的重点。不对称C(sp3)-H活化策略是一种具有巨大潜力的合成不对称γ-内酰胺的方法,能较好地克服传统的策略中需要预先合成γ-内酰胺环的局限。目前,不对称C(sp3)-H活化策略主要包括Ru催化分子内α-重氮酰胺的类卡宾C-H插入反应[1]、Ir或Ru催化1,4,2-二恶唑-5-酮的分子内不对称羰基氮烯C-H插入反应[2]以及Pd(0)催化环丙烷的不对称分子内C-H官能团化反应[3],但还没有关于金属催化脂肪族的不对称C-H插入反应合成β位立体选择性的γ-内酰胺的报道。基于上述背景研究,浙江大学史炳锋团队成功报道了Pd(II)催化脂肪族亚甲基C(sp3)-H键的不对称烯基化/氮杂-Wacker型环化串联反应,能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列β位立体选择性的γ-内酰胺。同时,作者推测可能的反应机理:首先,Pd催化剂活化化合物1生成中间体Int-IInt-I与烯基碘反应生成中间体Int-II。随后,在Pd催化剂作用下,Int-II发生氮杂-Wacker型环化反应生成β位立体选择性的γ-内酰胺(Scheme 1)。相关研究成果发表于

“Pd(II)-Catalyzed Tandem Enantioselective Methylene C(sp3)–H Alkenylation/Aza-Wacker Cyclization to Access β-Stereogenic γ-Lactams”

Ding, Y.; Han, Y.-Q.; Wu, L.-S.; Zhou, T.; Yao, Q.-J.; Feng, Y.-L.; Li, Y.; Kong, K.-X.; Shi, B.-F.* Angew. Chem. Int. Ed. 2020, Early View. DOI: 10.1002/anie.202004504

Scheme 1反应策略及机理

论文作者介绍

史炳锋教授

研究经历

  • 1997/09-2001/07:学士,南开大学化学系(导师:孟继本教授)
  • 2001/09-2006/07:博士,中科院上海有机所生命有机国家重点实验室(导师: 俞飚研究员)
  • 2006/10-2007/08:博士后,加州大学圣迭戈分校化学系(导师:Prof. Michael S. VanNieuwenhze)
  • 2007/08-2010/4:研究助理,The Scripps Research Institute化学系 (导师:Prof. Jin-Quan Yu)
  • 2010/4-2014/12:浙江大学化学系特聘研究员 、博导、独立PI
  • 2015/01-至今:浙江大学化学系 教授、博导、独立PI
  • 2017/08-至今:兼任化学系副系主任

奖励荣誉

  • Roche Creative Chemistry Award (2006)
  • Gordon Research Conference (GRC) Chair’s Award (2008)
  • 钱江人才(2013)
  • 国家优秀青年基金(2014)
  • Thieme Chemistry Journal Award (2015)
  • Distinguished Lectureship Award from Chemical Society of Japan (2015)
  • 浙江省杰出青年基金(2016)
  • 浙江省151人才(2016)
  • 浙江省万人计划青年拔尖人才(2018)
  • 药明康德生命化学研究奖(2018)
  • 国家杰出青年基金(2019)

研究方向

  • 1.过渡金属催化的碳氢键活化
  • 2.天然产物多样性合成及其化学生物学研究

论文概要

作者以PIP衍生的丁酰胺1a和(E)-1-(2-碘乙烯基)-4-甲基苯2a为模板底物,通过对催化剂、溶剂以及碱等反应条件反复筛选,确定最优反应条件:氮气保护条件下,1a2a的物料比为1:3.5,10 mol% Pd(hfac)2为催化剂,20 mol% L1为手性配体,4 equiv K2CO3为碱,MeCN为溶剂,在60℃条件下反应0.5小时,再在110℃条件下反应12小时,能以83%的收率和93%的对映选择性得到产物3a

在最优反应条件下,作者考察了脂肪族酰胺的底物范围(Table 1)。各种链状脂肪族酰胺均能较好的适应反应条件,能以中等的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。但支链脂肪族酰胺以及远端芳基取代的肪族酰胺也能反应,对应产物的收率低了很多。考虑到在最优条件下产物的收率均不高,作者发现以L2为手性配体,更长的链状脂肪族酰胺、支链脂肪族酰胺、远端芳基取代的肪族酰胺以及各种取代的环酰胺能更好的与烯基碘反应,均能以中等至良好的收率及优秀的对映选择性得到相应产物。

Table 1 脂肪族酰胺底物扩展

紧接着,作者考察了烯基碘的底物范围(Table 2)。各种给电子取代和吸电子取代的乙烯基碘化物均能较好的适应反应条件,能以中等至良好收率和优秀的对映选择性得到相应的γ-内酰胺产物,但烷基乙烯基碘不能适应反应条件。同时,作者还进行了一系列控制实验,控制实验的结果能更好的解释上述所提到的反应过程。

Table 2 烯基碘的底物扩展

为了证明反应的应用潜力,作者对3a进行了一系列衍生反应(Scheme 2)。在RuCl3和NaIO4的氧化作用下,3a可以89%的收率和94%的对映选择性转化为(S)-3-甲基吡咯烷-2,5-二酮(5)。3a也可被LiAlH4还原,再在1 M HCl中水解得到化合物6。同时,3a经历烯烃的二羟基化、原位水解、TBDPS保护以及去保护等一系列过程可以70%的收率93%的对映选择性得到化合物7

Scheme 2衍生反应

论文总结评价

浙江大学史炳锋团队成功报道了Pd(II)催化脂肪族亚甲基C(sp3)-H键的不对称烯基化/氮杂-Wacker型环化串联反应,能以中等至良好的收率和优秀的对映选择性得到一系列β位立体选择性的γ-内酰胺。该策略为C(sp3)-H的活化提供了一种新的有效的方法。

参考文献

  • [1] Gois, P. M. P.; Afonso, C. A. M. J. Org. Chem. 2004, 2004, 3773-3788. DOI: 10.1002/ejoc.200400237
  • [2] Xing, Q.; Chan, C.-M.; Yeung, Y.-W.; Yu, W.-Y.; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3849-3853. DOI: 10.1021/jacs.9b00535
  • [3] A. Donets, N. Cramer, J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 11772-11775. DOI: 10.1021/ja406730t

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