研究论文介绍

牛津大学Véronique Gouverneur教授课题组JACS: 三氟甲基芳烃的有机光催化氢化脱氟反应及其在药物发现中的应用

本文作者:石油醚

概述

含氟分子因C-F σ键的热力学和动力学稳定性而在制药和农业化学领域得到了广泛的应用。含氟分子的药效基团通常是芳族体系中带有三氟甲基或二氟甲基基团,从而增加了后期安装或互换这些基团方法的需求。目前,分子编辑三氟甲基芳烃精确氢化脱氟(HDF)就是科学家发现的一种构建二氟甲基芳烃方法。由于C-F键的键离解能(BDE)随着氟取代的发生而降低,导致了分子编辑三氟甲基芳烃精确氢化脱氟(HDF)成为二氟甲基芳烃在药物发现中的应用仍然是一项极具挑战性的工作。近日,牛津大学Véronique Gouverneur教授课题描述了一种光氧化还原方案,用于在缺电子的三氟甲基芳烃(包括复杂药物分子)中氢化脱氟构建二氟甲基芳烃方法。

Organophotoredox Hydrodefluorination of Trifluoromethylarenes with Translational Applicability to Drug Discovery.

Sap, J. B. I.; Straathof, N. J. W.; Knauber, T.; Meyer, C. F.; Médebielle, M.;  Buglioni, L.; Genicot, C.; Trabanco, A. A.; Noël, T.; am Ende, C. W.; Gouverneur, V.*

J. Am. Chem. Soc. (2020), DOI:10.1021/jacs.0c03881.

正文

由于氟赋予的结构和物理化学性质,氟化有机分子在制药和农业化学工业中很普遍。分子编辑就是在分子中构建二氟甲基芳烃的一种方法。随着氟取代的发生,C-F键的键离解能(BDE)会降低,使得分子编辑三氟甲基芳烃的精密加氢脱氟(HDF)成为二氟甲基芳烃的应用仍然是一项极富挑战性的工作(Scheme 1A)。目前,对于三氟甲基芳烃加氢脱氟成为二氟甲基芳烃的方法有:(1)使用硼,硅烷基或膦加合物和(过渡)金属的策略加氢脱氟;(2)Jui及其同事,证明了在蓝光激活甲酸铯和Miyake phenoxazine光催化剂的三氟甲基芳烃的加氢氟化(Scheme 1B)。  而在1997年Savéant和Thiébault在报道的机理研究提供了  4-氰基三氟甲基苯1a-c和三氟甲基苯的C-F键电化学还原裂解的有用信息。正如预期的那样,自由基阴离子形成的标准还原电位从1a降低到1c,导致了自由基阴离子对氟化物裂解的不稳定性增加以及通过实验观察到的完全脱氟,使得分子编辑贫电子三氟甲基芳烃加氢脱氟反应面临的挑战(Scheme 2)。尽管在该领域取得了这些重大进步,但是永远无法避免不受控制的加氢氟化以及尚未实现具有吸电子基团的三氟甲基芳烃加氢氟化构建二氟甲基芳烃等方面的限制。近日,牛津大学Véronique Gouverneur教授课题组,以4-DPA-IPN为有机光催化剂,26-对羟基硫酚为HAD,蓝光为光源,实现了贫电子三氟甲基芳烃的加氢脱氟反应。

Scheme 1 分子编辑构建二氟甲基芳烃

Scheme 2三氟甲基芳烃的电化学还原裂解

首先,作者用4-(三氟甲基)苄腈1a进行了相关的条件筛选。按照Prakash或Lalic所报道的实验条件,未形成任何产品1b(entries 1-2)。此外,使用三氟甲基芳烃进行已知的光氧化还原脱氟所应用的条件主要是原料的剩余(entries 3-5)。由于与富含电子的底物相比,来自缺乏电子底物1a的二氟化苄基自由基的亲电性更强。作者考察了除甲酸铯以外的氢原子供体(HAD)。令人高兴的是,在可见光条件下1a在2.5 mol% fac-Ir(ppy),4-HTP,TMP和PMP)的组合存在下,在DCE中以5:1的选择性(1b:1c)得到53% 的产物并且未检测到完全还原的4-甲基苯甲腈产品(entry 6)。通过更换有机催化剂4-DPA-IPN获得63 %的产物,选择性不变(entry 7)以及降低催化剂的用量不会影响反应结果(entry 8)(Scheme 3)。在其他类似的反应条件下,考察了氢原子给体(包括除4-HTP,1,4-环己二烯,Hantzsch酯,(Me3Si)3SiH或CsOCOH以外的硫醇)在其他类似的反应条件下(entry 9-17)较少或不合适(Scheme 4)。 综上发现,光催化剂,HAD,碱和蓝光是进行该加氢脱氟的必要成分。

Scheme 3 条件筛选

Scheme 4 条件筛选

通过条件筛选获得了最优的反应条件,作者探索了HDF反应的一般性(Fig.5)。其中,2-(三氟甲基)苄腈以63%的收率得到2b(选择性> 20:1)。芳香环上的其他官能团包括氟、甲氧基或乙酰胺也有很好的耐受性(3b、5b和7b,42-88%),以及对CF2H具有高选择性(>10:1)。4-(三氟甲基)芳基羧酸酯4a和8a以中等的产率(30%和40%)和3:1的选择性转化为二氟甲基化类似物4b和8b。当催化剂负载量增加到2.5mol%时,收率提高(8b,63%),但双还原脱氟产物优先生成(8b:8c=1:2)。未受保护的磺胺也可以有很好耐受性,以中等和较高的选择性获得产物6b (Scheme 5)。

Scheme 5 HDF反应范围

除了考察一些基本的底物以及官能团的耐受性之外,作者对具有活性的生物分子做了一些拓展。如治疗前列腺癌的药物Bicalutamide经过还原脱氟获得9b(43%, CF2H / CH2F= 10:1。);双三氟甲基化大麻素受体激动剂BAY 59-3074 1(10b)

仅在芳烃上面发生反应;具有三个三氟甲基芳基的Enobosarm(10a)的类似物的加氢脱氟化发生在单个位点,具有出色的CF2H / CH2F选择性(> 20:1),并且通过对照实验发现表明3,5-双三氟甲基苯在该反应条件下不反应;一种通过血管舒张治疗轻度心力衰竭和高血压的药物Bendroflumethiazide(12a)和治疗前列腺癌的激素治疗药物Enzalutamide(13a)也可以中等产率获得产物12b和13b。而产物14b原先是通过8步制备,按照作者的方案通过两步就可以60%产率获得。

鉴于这种新颖的HDF方法与药物发现的相关性,Véronique Gouverneur进行了一些相关的筛选实验(Scheme 6 ),以获取其对各种药效基团和功能的耐受性的信息。用对位取代的甲苯A研究了常见的官能团相容性,揭示了其对溴,胺,醇,羧酸和醛官能团的耐受性。接下来,对一系列的2-吡啶B,5-嘧啶C,3-哒嗪D, 2-吡嗪E依旧稠合的杂芳烃(如吡唑并吡啶F,苯并恶唑I,苯并噻唑J,吲唑K和苯并咪唑L)筛选发现,只有3-哒嗪和2-吡嗪经常阻止加氢脱氟,其他类的化合物不会阻碍1a的HDF反应。由于过渡金属与杂环化合物配位失活的现象,而HDF方法为过渡金属催化的方法提供了替代方法。作者还使用连续流动化学在HDF的反应条件下对1a和13a放大测试(Scheme 7)。

Scheme 6 添加实验

Scheme 7 连续流动化学在HDF中应用

在机理研究方面,作者使用TEMPO捕获自由基,H/D交换实验以及Stern-Volmer荧光猝灭实验获取可以为机理的提出提供有价值的信息。基于此,作者提出了一条合理的机理途径:用光照射得到激发态催化剂* PC,并在碱性条件下,4-HTP的去质子化反应生成能够还原* PC的硫醇盐A,相应的巯基B以及还原的光催化剂(PCn / PCn-1 = -1.52 V)。而后,底物起氧化剂的作用,使光催化剂返回其自然氧化态,并释放氟化物裂解出自由基的物种,随后二氟苄基自由基18 的C中心被4-HTP捕获,得到1b(Scheme 8)。

Scheme 8 反应机理

总结

牛津大学Véronique Gouverneur教授课题组,以4-DPA-IPN为有机光催化剂,26-对羟基硫酚为HAD,蓝光为光源,实现了贫电子三氟甲基芳烃的加氢脱氟反应。该方法可耐受药物化学程序中经常出现的各种官能团和杂芳烃,并可以将复杂的三氟甲基化药物直接转化为其二氟甲基类似物。 机理研究证明了光催化剂被HAD还原并被充当氧化剂的三氟甲基芳烃使得其恢复返回自然氧化态的催化循环。

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