本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案，采用了小问答的形式介绍给大家。

本期介绍的合成问题来自北海道大学的宮下正昭・谷野圭持等人在2004年发表的Norzoanthamine全合成。

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第二回 问题 解析

第三回 问题 解析

第四回问题请直戳（问题直达）。本次为解答篇。

Total Synthesis of Norzanthamine
Miyashita, M.; Sasaki, M.; Hattori, I.; Sakai, M.; Tanino, K. Science 2004, 305, 495. DOI:10.1126/science.1098851

解答例

无论如何不解决反应以及副反应机理的话，此题无法下手。

预期反应希望通过酮基转换成炔基反应。通过无水Tf₂O将酮基转化为enol triflate，之后再通过碱基(DBU)作用下的β消除最后得到预期化合物。

而实际上，在形成B的同时，也生成了副反应产物C。仔细观察化合物C会发现，反应处的碳原子的氧化度发生了改变。实际上，这个副反应是通过分子内邻位的H原子正位于醚氧键的α位上，由于缺电子性羰基处发生了氢负离子重排。在Tf₂O反应下与A到B同步发生，之后向着各自反应进行。也就是说，由于氢负离子重排，羰基发生还原，之后由于碱基环境下的分子内环化反应，副反应生成物C就这样子粗线了。

理解了上述内容之后，我们就需要考虑如何抑制C的生成。于是就想到了增加反应分歧点——氢负离子重排的位置的反应难度。让A到B的反应途径不会发生的话，就可以解决这一问题了。

在问题篇中，提出：反应底物氘化之后就可以解决此问题。利用动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE）便可推测出来。简单地说KIE就是利用比反应相关原子质量数更大的同位体将其置换，降低反应速度。如此一来，不希望发生质子转移的那个H原子用氘原子替换的话，就可以抑制重排的发生了。

于是乎，就可以想到氘化物就是下图所示的A-d₂

那么 让我们来看看整个过程吧。

首先，基本的合成路径并没有大幅度改变，用较为容易得到的Ph₃PCD₃Br作为引入氘原子的试剂。这样的话不仅可以控制药品制剂的价格，也可以防止反应路径大幅增加，节省了基础研究经费以及时间。

此外，让我们来看一看最后如何去掉全部氘原子，不在生成物种残留的手法吧。这里利用了氘化后的碳原子最终会氧化形成羰基这一性质，这样多有的D都将被氧化，生成物种也不会残留。

正因为可以从整体上把握合成路径的整体趋势，本期特意为大家选取了这个全合成问题作为「全合成・教你摆脱绝境的一手」的练习，本期的问题真的是非常好的解决办法。

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