化学习题

躲避Dead End「全合成・教你摆脱绝境的一手」⑥(解析篇)

本系列内容是为帮助大家能够直面全合成中应克服的困难而编写的。列举了一些在全合成过程中遇到的棘手问题的解决方案,采用了小问答的形式介绍给大家。

往期内容回顾请戳我~第一回 问题 解析

第二回 问题 解析

第三回 问题 解析

第四回 问题 解析

第五回 问题 解析

第六回介绍的是柴崎正勝・金井求在2005年达成的Garsubellin A全合成。在抑制副反应上真的是下了些功夫。一起来看看吧。问题请戳我

Total Synthesis of (+/-)-Garsubellin A.
Kuramochi, A.; Usuda, H.; Yamatsugu, K.; Kanai, M.; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 14200.  DOI: 10.1021/ja055301t

解答例

首先我们先来揣测一下此反应的意图.

和最终结构对照一下可以发现,需要向二环骨架中导入碳链。可以先对1,3-二酮进行烯醇化后,然后再与比较soft的碘化烯丙基化合物通过亲核反应进行导入。But!想要发生这一反应的目标碳原子周围位阻很大,于是反应停留在O-烷基化反应。如果你读了论文就会知道,作者之后采用了Claisen重排,得到了想要的C-烷基化反应产物。

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不管怎么说,像本文中的这种亲核碳骨架伸长的反应都需要在强碱性条件下完成 烯醇化物→烷基化反应这条路。而该反应成功的关键在于必须要用到下面问题中提到的红字所示的反应试剂。

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首先,先考虑一下分子筛4A(MS4A)的作用。不考虑特殊情况的话,一般在有机合成上它都是用作干燥剂。也就是说条件中不能有水存在,那我们就可以推测出来,这里会有水出现,所以加了分子筛。

有水,并且还是在NaHMDS这一强碱性条件下・・・这好似就是NaOH的生成条件呀。

话说,有能发生反应的部位么・・・发现一个。左边有一个二醇保护基。我们可以推测,「收率较低」的原因是不是就是因为这个部位和NaOH发生了反应,损失了一部分呢。

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走到这里也就看到了曙光,另一个添加剂碳酸乙烯酯。它与盐酸盐保护基部位结构很是相似,也就是在反应中它作为一种Dummy Compound,充当了代替盐酸盐与NaOH发生反应的作用。由此抑制副反应的发生,提高了最后的收率。

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怎么样,这一期的问题你已经顺利解决了吗?敬请期待第7问的面世吧!

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