瑞典皇家科学院（Royal Swedish Academy of Sciences）在10月3日、将2018年的诺贝尔化学奖（Nobel Prize in Chemistry）、颁发给了美国科学家Frances H. Arnold (酶的定向进化)、另一位美国科学家George P. Smith、英国科学家 Gregory P. Winter (肽类和抗体的噬菌体展示技术)。

今年诺贝尔化学奖的主题是蛋白质的进化！。

Frances Arnold (随机突变对酶的定向进化)
George Smith (噬菌体展示法的开发)
Gregory Winter (噬菌体展示在药物发现中的应用)

以上3名“化学家”获得了今年的诺贝尔化学奖！

酶的定向进化法

Frances Arnold教授は、在酶的DNA中引入随机突变，然后讲突变的DNA导入大肠菌中表达为突变酶。用此方法发现了多种突变酶，并且通过操控具有所需活性的蛋白酶，“借助进化的力量”合成所需酶。
这种被称为指向进化的方法受到业内高度赞赏，因为它是一种可以最大限度地减少有害物质使用的技术。同时，这是一个完全类似于生命进化的过程，因此在用于观察进化过程这一个点上也是非常有趣的。
这种方法可以高效的产生功能修饰的蛋白质、通过指向进化法生产出的”超级酶”、已经应用在了生物燃料与药品的生产中。

蛋白质的进化

本次诺贝尔化学奖的大主题是「蛋白质的进化」。与Francis教授的指向进化相比，从不同的角度对「蛋白质的进化」进行研究的另外两位科学家也同时获此殊荣。

而这两位科学家的研究主题是噬菌体展示技术（Phage Display）。简而言之，它是“通过借用病毒的生化机制模拟自然选择过程的方法，快速发现“粘附”于药物靶标的蛋白质的方法”。

获奖者之一的George P. Smith教授、研究方向集中在噬菌体表面的多肽链。通过导入外源基因使得序列多样化，首先制备一个噬菌体库。然后从这些噬菌体库中，将可以与抗体（特定靶分子）结合的含有特定多肽序列的噬菌体“抽出”。也就是说通过这个方法可以找到「能与特定蛋白质结合的多肽及其编码基因」（1985年[1]）。

然而，方法确实已经确立了，也知道其有这样一个作用。但是如何将基础技术改良，应用到实际中来，这就是另一位获奖者Gregory P. Winter教授的贡献，将噬菌体展示

抗体药物的基本思想是“使用体内制造的巨大蛋白质=抗体 作为药物使用”。但是通过动物的免疫应答产生抗体，然后筛选出最佳抗体的话，需要花费大量的时间与金钱，要实现大规模应用闲的不切实际。

Winter教授、开发出了运用噬菌体展示技术在体外试管内就能够简便进行的抗体医药探索法(1990年[2])。

方法如下图所示。首先，将抗体结合位点的序列基因（Y字母的末尾）整合到噬菌体DNA中以制备各种抗体结合噬菌体库、继而筛选出能够与医药靶点作用的。到此为止，是将Smith教授的研究应用到抗体中，除此之外，后续工作还包括在进化论中经常提到的“突变引入”→“自然选择”的过程。通过这个筛选的多次循环，直到留下那个与医药靶点结合性最强的抗体序列。

基于该手法，第一个上市的单抗药物是抗风湿抗体药物（adalimumab）（2002年）。凭借这一开创性的成果，使用噬菌体展示技术的抗体药物的开发已经在全世界范围内展开。

除此之外，Winter教授还开发了当代医学发展不可或缺的技术，例如建立可以抑制抗体药物免疫原性的人源化抗体生产方法，以及通过化学修饰“制备噬菌体展示肽的特殊肽”技术。

相关文献

1. “Filamentous fusion phage: novel expression vectors that display cloned antigens on the virion surface.” Smith, G. P. Science 1985, 228, 1315-1317. DOI: 10.1126/science.4001944
2. “Phage antibodies: filamentous phage displaying antibody variable domains.” McCafferty, J.; Griffiths, A. D.; Winter, G.; Chiswell, D. J. Nature 1990, 348, 552-554. doi:10.1038/348552a0

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