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Mosher Method(用于确定分子绝对构型)

概要

Mosher试剂(α-Methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl Chloride, MTPA-Cl)与二级醇或者α-三级胺缩合后形成MTPA酯/酰胺。然后通过读取形成的非对映异构体产物之间的NMR化学位移值的变化(Δδ)来确定化合物的绝对构型的方法。

该方法的最大的优势是可以用于解析很难析出单晶,或者析出的单晶很难通过X射线单晶衍射进行结构解析的化合物。

并且也可以通过非对映异构体的比来确定原化合物的ee。由于Mosher试剂含有氟,因此理论上也可以使用19F NMR来解析确定。但是需要注意的是,绝对构型的确定,用19F NMR,可信度比较低。

・在最初的报道中,绝对构型是通过β位的质子的归属决定的。之后又有一种改良法被报道,可以通过直到γ位以后的氢的归属来确定构型,提高了方法的可信度(柿沢・楠見 改良法)。

・立体位阻较大的化合物比较难确定(信赖度降低)。

・另一种使用o-甲基扁桃酸酯的方法(Trost法)也是被熟知的。

 

基本文献

 

原理

这里以(S)-MTPA酯为例进行说明。(R)-MTPA氯化物与底物醇进行反应生成(S)-MTPA酯,如下图所示二级醇的酯部位是s-trans、酯的羰基,另一侧的α-H与CF3基呈syn共平面。而这种结构导致了在取代基R1,R2之间出现由苯环引起的磁各向异性效应(屏蔽效应)的差异。从而导致NMR的化学位移值发生了巨大的变化。下图所示的case,苯环附近的取代基R2的质子向高场移动。

实验步骤

绝对构型确定法[1]
① 将仲醇底物诱导成(S)- 与(R)-MTPA酯。
② 尽可能的归属尽量多的每个非对映异构体的氢。
③每个非对映异构体的质子化学位移值之间的差值通过Δδ = δSR求得。
④ 通过Δδ值得正负对氢进行分类,如果可以得到下图所示的关联图,则可以确定仲醇的绝对构型。

实验技巧

※Mosher酯化的时候,尽可能使用过量的试剂让仲醇完全转化成酯。由于是生成非对映异构体的反应,因此反应时可能存在resolution。
想要合成(S)-MTPA酯/酰胺的场合、记住要使用(R)体的试剂。这一点特别要注意,因为缩合后,由于取代基的CIP顺序改变,使得R / S构型反转。

 

参考文献

[1] Hoye, T. R.; Jeffrey, C. S.; Shao, F. Nature Protocols 2007, 2, 2451. doi:10.1038/nprot.2007.354

 

关联反应

 

关联书籍(日亚)

有機化合物の構造決定―スペクトルデータ集

有機化合物の構造決定―スペクトルデータ集

  • 著者E. プレシュ,C. アッフォルテル,雨宮 成,P. ブュールマン
  • 出版日2004/12
  • 商品ランキング1,161,803位
  • 単行本419ページ
  • ISBN-104431710817
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LuWenjie

LuWenjie

京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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