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Trimethyl Lock

trimethyl lock, TML、简单地说它是保护基的一种,作用是可以对应特定的配体,或者靶点释放分子。它经常出现在化学生物学或者前药的应用论文中。

原理

2-hydroxybenzenepropionic acids的lactone化(内酯化)进程中、苯酚附近的三个methyl基的偕二甲基效应(Thorpe-Ingold effect)、对环化具有巨大的加速作用。特别是最后端的化合物,lactone化特别快,即使羧酸部位是酰胺基团,也会被切断进行lactone化。

lactone形成速度的相对值

苯酚部位被保护后的苯酚三甲基取代lock的结构,可以掩盖自己作为靶点化合物的功能,先不与靶点蛋白作用,在苯酚脱保护后,功能得到触发,瞬间变成前药化合物,发挥作用(参照下图所示)。

例如,酰基保护的化合物在酯酶作用下水解,氧化成醌后可以驱动还原酶,在胜利条件下形成lactone后再释放。

关联文献

  1. “Rate Acceleration by Stereopopulation Control: Models for Enzyme Action” Milstien, S.; Cohen, L. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1970, 67, 1143.
  2. “Trimethyl lock: a trigger for molecular release in chemistry, biology, and pharmacology” Levine, M. N.; Raines, R. T. Chem. Sci. 2012, 3, 2412. doi:10.1039/C2SC20536J
  3. “刺激応答型アミノ酸の開発とケミカルバイオロジー分野への展開” 薬学雑誌, 2012, 132, 1075. [PDF]

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