有机合成百科

生物共轭(偶联) Bioconjugation

概要

生物共轭(Bioconjugation)指的是两种生物相关分子通过共价键连接的手法。大多数场合都发生在靶向蛋白质上。该研究是在化学反应开发领域中最前沿的研究课题之一。

特别是通过与人工合成的分子进行共轭,可以用来追踪・控制・解析生物体机能,被认为是化学生物学领域的一种非常重要有效的方法论。

该方法学的应用对象大致分为两类:靶向非天然型官能团与靶向生物体内在(native)官能团。后者虽然应用范围压倒性的广,但是从官能团选择性・反应控制性等观点来说,开发难度也非常高。除此以外还需要在生物体条件适用性(中性pH,室温,水系反应etc),无公害试剂,废弃物等严苛的条件限制,所以目前已经开发出来的反应中来看,还有很大的发展空间。

从应用面上来看,该技术是抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate)这种被称为下一代药品的不可或缺的技术。

 

基本文献

<Review>
・Prescher, J. A.; Bertozzi, C. R. Nat. Chem. Biol. 20051, 13. doi:10.1038/nchembio0605-13
・Antos, J. M.; Francis, M. B. Curr. Opin. Chem. Biol. 200610, 253. doi:10.1016/j.cbpa.2006.04.009
・ Hackenberger, C. P. R.; Schwarzer, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 10030. DOI: 10.1002/anie.200801313
・ Chalker, J. M.; Bernardes, G. J. L.; Lin, Y. A.; Davis, B. G. Chem. Asian J. 2009, 4, 630. DOI: 10.1002/asia.200800427
・Heal, W. P.; Tate, E. W. Org. Biomol. Chem. 20108, 731. DOI: 10.1039/B917894E
・Boyce, M.; Bertozzi, C. R. Nat. Methods 20118, 638. doi:10.1038/nmeth.1657
・Stephanopouuls, N.; Francis, M. B. Nat. Chem. Biol. 20117, 876. doi:10.1038/nchembio.720
・ Hao, Z.; Hong, S.; Chen, S.; Chen, P. R. Acc. Chem. Res. 2011, 44, 742. DOI: 10.1021/ar200067r
・ Witus, L. S.; Francis, M. B. Acc. Chem. Res. 201144, 774. DOI: 10.1021/ar2001292
・ Takaoka, Y.; Ojida, A.; Hamachi, I. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4088. DOI:
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・ Ramil, C. p.; Lin, Q. Chem. Commun. 2013, 49, 11007. DOI:
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・ King, M.; Wagner, A. Bioconjugate Chem. 201425, 825. doi:10.1021/bc500028d
・ Spicer, C. D.; Davies, B. G. Nat. Commun. 20145, 4740. DOI: 10.1038/ncomms5740
・Patterson, D. M.; Nazarova, L. A.; Prescher, J. A. ACS Chem. Biol. 2014, 9, 592. doi:10.1021/cb400828a
・ Shih, H.-W.; Kamber, D. N.; Prescher, J. A. Curr. Opin. Chem. Biol. 2014, 21, 103. DOI:10.1016/j.cbpa.2014.07.002

 

反应实例

①以非天然型官能团为靶点的反应

由于在生物体内多重C-C键并不多,并且考虑到极性官能团的兼容性、Click反応(Huisgen环化)Staudinger-Bertozzi LigationSuzuki Cross-CouplingSonogashira Cross-Coupling等Pd催化的偶联反应与Diels-Alder反应Olefin-Metathesis等反应被经常使用。除此以外,酮酸与酰基三氟硼酸盐的反应最近也被开发。因为有必要预先导入作为反应的立足点的官能团、因此直接应用于活细胞/动物是很困难的。

②以Native官能团为靶点的反应

比较典型的反应例子有:多肽上赖氨酸的酰化反应,半胱氨酸侧基的Michea加成・烷基化、酪氨酸侧基上的芳香族亲电取代反应。N末端是半胱酰胺的场合Native Chemical Ligation也是一个选择。可以通过侧链氧化可以暴露出氧化后的酮或醛基团、还能对这些基团进行肟化·hydrazonation。应用范围虽然比①广,然而,如何实现高度的选择性是一大难题。

关联反应

 

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京都大学药学博士,现某化学企业小职员,化学空间员工副代表,网页小编&翻译。

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