生活中的分子

生活中的分子——左旋甲状腺素

甲状腺是脊椎动物极其重要的内分泌腺体之一,它通过分泌甲状腺素来调节机体多项生理活动,甲状腺激素的作用可概括为加速脉搏、提高血压、舒张血管、提高体温等。此外,甲状腺还有一个重要的生理功能,它通过分泌降钙素(Calcitonin)来调节体内钙的平衡。正因为甲状腺在维持机体正常运行方面发挥着巨大作用,一旦甲状腺功能出现异常势必造成整个机体的功能紊乱,最常见的甲状腺异常主要包括甲状腺机能亢进(甲亢)和甲状腺机能低下(甲减)。

图1甲状腺及甲状腺异常导致的疾病

 

甲状腺机能亢进主要是甲状腺激素分泌过多所致,属于自体免疫疾病的一种,患者的典型症状是甲状腺肿大、体重下降、凸眼、多汗、对热异常敏感等;与之对应的甲状腺机能低下主要由于甲状腺激素分泌不足导致的,除先天性甲状腺机能低下症外,在部分比较落后的国家,碘摄入量不足也常常导致“甲减”,患者典型症状就是体重增加、疲累、脱发、对冷不耐受、心跳过缓等,目前临床上主要通过药物补充的方式进行治疗,其中被广泛使用的一种药物名叫左旋甲状腺素钠片,也是本文即将介绍的内容。

图2左旋甲状腺素药物及化学结构(市售药物为钠盐)

 

根据英国国家医疗服务体系(National Health Service, NHS)的统计数据,2017年度全英国被使用最多的十个药物主要集中于降低胆固醇、降血压以及治疗肠胃溃疡。其中的一个例外是左旋甲状腺素,它的用量高居第二位,更令人吃惊的是,自从进入21世纪以来,每年左旋甲状腺素在英国的用量都处于前五。这可能得益于左旋甲状腺素价格低廉并且最早正是诞生于两位英国化学家Charles Robert Harington和George Barger手中,1927年它被合成出来后就以口服药片和注射的形式用于“甲减”的治疗。值得一提的是,左旋甲状腺素的副作用很轻微,即使是儿童和孕妇都可以在控制剂量和医生指导下安全使用。

图3英国化学家George Barger(左)和Charles Robert Harington(右)

 

左旋甲状腺素的合成方法比较成熟,较为经典的多步骤合成路线如下:以简单的L-络氨酸(1)作为起始原料,通过硝化反应、N-乙酰化反应和酯化反应得到中间体4,随后与对甲氧基苯酚偶联得到中间体5,硝基被RaneyNi氢解生成二胺产物6,借助芳基重氮盐的取代反应可顺利在苯环上引入两个卤素,最后将保护基水解的同时引入另一个苯环上的卤素即可获得最终目标产物左旋甲状腺素8

图4左旋甲状腺素的多步骤合成路线

 

尽管左旋甲状腺素与自然分泌的甲状腺素相似并且也能发挥与之类似的作用,但患者往往需要长期服用才能维持正常的代谢功能。此外,服用左旋甲状腺素时也有一些事项需要注意,首先豆制品、富含纤维的食物,以及钙剂、铁剂、中药汤药可能会让药物失效,所以服用药物时最好可以避开;其次,服用药物时要严格控制剂量,过量服用则会出现“甲亢”症状。此外,如果需要同时服用多种药物,考虑到药物间的相互作用,需要谨遵医嘱。

 

参考资料

  • [1]刘朔, 韩锋产. 先天性甲状腺功能低下症病因分析及左甲状腺素钠治疗效果观察[J]. 实用医院临床杂志, 2018, 15(2): 29-31.
  • [2]PANMANAD D, JOSHI M, PATIL R, et al. Synthesis and Characterization of Potential Impurities in Levothyroxine[J]. Chemical Science Transactions, 2016, 5(4): 1082-1089.
  • [3]刘鸿滨. 左旋甲状腺素钠治疗亚临床甲状腺功能减退症的临床效果分析[J]. 中外医疗, 2013, 32(5): 136-136.

 

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