世界青年化学家

代明骥

本文作者:石油醚

概要

代明骥:(1979年出生于四川省彭州市)普渡大学副教授。有机化学家,课题组主页:https://www.chem.purdue.edu/dai/index.html

经历

  • 1998-2002年  北京大学获得学士学位(杨震教授和陈家华教授)
  • 2002-2004年  北京大学研究助理(杨震教授和陈家华教授)
  • 2004-2008年  哥伦比亚大学博士学位(Professor Samuel J. Danishefsky
  • 2009-2012年  哈佛大学和布罗德研究所博士后研究员(Professor Stuart L. Schreiber
  • 2012-2018年  普渡大学助理教授
  • 2018-        普渡大学副教授

获奖经历

  • The 2018 Amgen Young Investigators’ Award
  • The 2017 Chinese-American Chemistry & Chemical Biology Professors Association (CAPA) Distinguished Junior Faculty Award
  • The 2016 Eli Lilly Grantee Award
  • NSF CAREER Award, 2016-2021
  • The 2015 Organic Letters Outstanding Author of the Year Lectureship Award
  • The Thieme Chemistry Journal Award, 2015
  • The Ralph E. Powe Junior Faculty Enhancement Award, ORAU, 2013
  • The Ralph W. and Grance M. Showalter Research Award, 2013
  • The American Cancer Society Junior Investigator Award, Purdue Center for Cancer Research, 2012
  • Dissertation (Ph. D. degree) awarded with distinction, Columbia University, 2009
  • The 2009 Hammett Award for the most outstanding Ph.D. student, Columbia University
  • The 2009 Roche Award for Excellence in Organic Chemistry
  • The Jack Miller Award for excellence in teaching by a graduate student, 2008, Columbia University
  • The Guthikonda Fellowship in Organic Chemistry, 2007-2008, Columbia University
  • The Bristol-Myers Squibb Graduate Fellowship in Synthetic Organic Chemistry, 2006-2007
  • The Sylvia & Victor Fourman Fellowship, 2005-2006, Columbia University
  • The honor of successful participants in the Challenge Cup Contest, 2000, Peking University
  • The Guangcai Scholarship, 1998-1999, Peking University
  • The Freshman Scholarship, 1998, Peking University
  • The Outstanding Student, 1998-1999, Peking University
  • The First Prize in the National Olympic Chemistry Contest Winter Camp, 1998, China
  • Team member of the Chinese National Training Camp for the International Chemistry Olympiad, 1998, China
  • The First Prize in the National Olympic Chemistry Contest, 1997 and 1996, China

研究方向

代明骥教授的研究计划是:有机合成的策略、方法的创新,并将其成果用于解决生物学和医学方面的重要问题,最终通过有机合成造福人类。目前课题组主要致力于下面的几个方面:1)具有治疗癌症、中枢神经系统疾病、传染病等特殊潜力的天然和非天然分子的研究;2)破解天然产物的作用机理,开发用于生物探针和新疗法的先导化合物;3)使用新的合成方法来创建新颖、多样、复杂且具有生物活性的小分子药物库。

1. 羰基化与全合成

代明骥教授课题组的主要工作之一是开发钯催化的羰基化反应的方法和策略,以简化具有生物活性的天然产物的全合成(特别是大环内酯类和螺环类天然产物的合成)。钯催化剂与廉价易得的一氧化碳生成高活性的酰基钯物种1,然后被底物原位捕获以生成所需要的内酯,如桥连、稠环和螺环内酯类一系列天然产物2的全合成3-8(Fig.1)。

Figure 1 羰基化与全合成

2. FGP策略与发散性全合成

代明骥教授课题组的还开发了通过FGP(Functional group pairing)策略多样化构建具有生物活性的天然产物分子骨架的一系列新方法。FGP策略的核心思想是快速高效合成具有必需官能团的关键中间体,并将根据不同的官能团调整不同的反应模式,以构建多样化的分子骨架(分子骨架可作为合成所选天然产物和有针对性的小分子化合物的平台。)目前,代明骥教授课题组使用FGP策略完成了具有重要的神经活性的lyconadin生物碱家族9和具有抗癌活性的新型萜烯吲哚生物碱(TIA)系列的合成10(Fig.2)。

 Figure 2 FGP策略与发散性全合成

3. 串联金催化与多环二萜的合成

多环二萜是药物开发过程中有前途的先导化合物,如 daphnane、rhamnofolane、tigliane 类二萜化合物具有抗癌、抗病毒、镇痛和神经营养作用的生物活性。但是,多环二萜的结构复杂性,天然稀缺性以及尚未阐明的生物合成和作用方式严重阻碍了它们的生物医学发展。为了释放其全部治疗潜力,代明骥教授课题组课题组针对这些复杂的生物活性天然产物及其类似物启动了功能驱动的全合成计划。目前为止,代明骥教授课题组已经开发了:1)金催化的呋喃形成和呋喃-联烯的 [4+3]环加成的串联反应以促进两种 rhamnofolane 类二萜化合物 curcusone I 和 J 的合成2;2)建立了一种 daphnane 类二萜化合物骨架的合成方法,如 kirkinine 和 K7的合成11(Fig.3)。

Figure 3 串联金催化与多环二萜的合成

4. 环丙醇开环交叉偶联

烷基交叉偶联反应在药物化学、天然产物合成等领域具有重要的应用价值。烷基交叉偶联过程中常用的烷基亲核试剂多为烷基格氏试剂、烷基锌试剂和烷基硼试剂。其中一些试剂的官能团兼容性差,必须在原位或使用前立即生成,并且长期贮存不稳定。环丙醇等环状醇容易发生开环反应,可作为交叉偶联反应中的潜在亲核烷基化合物12。目前,代明骥教授课题组利用金属催化环丙醇开环做了很多的工作,其中包括:1)铜13和锰催化的环丙醇开环交叉偶联反应,在酮的β位置引入了各种基团,如CF314、SCF314、氨基15、(氟)烷基16和杂芳基;2)钯催化的环丙醇开环交叉偶联和羰基化的串联反应7来合成螺环内酯化合物(Fig.4)。

Figure 4 环丙醇开环交叉偶联反应

5. 双胺化合成氮杂环

饱和N-杂环化合物包括哌啶、哌嗪、1,4-二氮杂烷、1,4-二氮杂烷和相关的大环化合物。含氮杂环化合物具有独特的生理和药理活性,广泛存在于天然产物和药物中。美国食品药品监督管理局(FDA)认证的一半以上的小分子治疗药物都含有氮杂环结构。其中饱和1,4-双氮杂环化合物是含氮杂环化合物重要的组成部分,如哌嗪类化合物在含氮杂环小分子药物中位列第三,目前有六十多个美国FDA认证的小分子药物含有哌嗪骨架。虽然近年来发展了大量的方法学合成1,4-双氮杂环化合物,但是这些方法往往存在一定的局限性,如原料合成困难、反应步骤冗长和重金属残留等问题,极大限制了实际应用。代明骥教授课题组基于1,4-双氮杂环化合物的结构分析,巧妙地设计了一锅法无金属催化的联烯和双胺化合物的形式[2+4]/[2+5]/[2+6]环加成反应合成哌嗪、1,4-双氮杂庚烷和1,4-双氮杂辛烷17(Fig.5)。

Figure 5 双胺化合成氮杂环

6. 药物化学与化学生物学

代明骥教授课题组与陈继新教授的小组合作,为活细胞设计并开发带有拉曼活性的新型探针分子,并通过拉曼散射(SRS)显微镜进行活体成像18(Fig.6)。目前,还与其他一些研究小组合作,以开发用于治疗传染病,癌症和神经系统疾病的新的先导分子19。 例如:在Seleem小组中,我们已经鉴定出一系列芳基异腈化合物作为有效的新型抗菌和抗真菌药物(Eur. J. Med. Chem. 2015,101,384;  Bioorg. Med. Chem. 2017, 25, 2926;  Bioorg. Med. Chem. 2019,27, 1845);与Watts小组合作,确定有效和选择性的AC1抑制剂可用于慢性疼痛治疗20(Org. Lett. 2015, 17, 892; Science Signaling,2017, 10, eaah5381)。

Figure 6 药物化学与化学生物学

其他

Chem-Station对代明骥教授做了题为“青年化学家专访–代明骥”的专访21

参考文献

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  • [2] Ma, K., Martin, B. S., Yin, X. & Dai, M. Natural product syntheses via carbonylative cyclizations. Nat. Prod. Rep., (2019), 36, 174-219, doi:10.1039/C8NP00033F.
  • [3] Luo, Y., Yin, X. & Dai, M. Total Synthesis of trans-Resorcylide via Macrocyclic Stille Carbonylation. J. Antibiot., (2019), 72, 482-485, doi:10.1038/s41429-019-0145-4.
  • [4] Ma, K., Yin, X. & Dai, M. Total Syntheses of Bisdehydroneostemoninine and Bisdehydrostemoninine by Catalytic Carbonylative Spirolactonization. Angew. Chem. Int. Ed. (2018), 57, 15209-15212, doi:10.1002/anie.201809114.
  • [5] Davis, D. C. et al. Total Synthesis, Biological Evaluation, and Target Identification of Rare Abies Sesquiterpenoids. J. Am. Chem. Soc. ,(2018), 140, 17465-17473, doi:10.1021/jacs.8b07652.
  • [6] Bai, Y., Davis, D. C. & Dai, M. Synthesis of Tetrahydropyran/Tetrahydrofuran-Containing Macrolides by Palladium-Catalyzed Alkoxycarbonylative Macrolactonizations. Angew. Chem. Int. Ed. (2014), 53, 6519-6522, doi:10.1002/anie.201403006.
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  • [9] Yang, Y., Haskins, C. W., Zhang, W., Low, P. L. & Dai, M. Divergent Total Syntheses of Lyconadins A and C. Angew. Chem. Int. Ed. (2014), 53, 3922-3925, doi:10.1002/anie.201400416.
  • [10] Yang, Y., Bai, Y., Sun, S. & Dai, M. Biosynthetically Inspired Divergent Approach to Monoterpene Indole Alkaloids: Total Synthesis of Mersicarpine, Leuconodines B and D, Leuconoxine, Melodinine E, Leuconolam, and Rhazinilam. Org. Lett. (2014), 16, 6216-6219, doi:10.1021/ol503150c.
  • [11] Li, Y., Wei, M. & Dai, M. Gold catalysis-facilitated rapid synthesis of the daphnane/tigliane tricyclic core. Tetrahedron, (2017),  73, 4172-4177, doi:https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.11.005.
  • [12] Cai, X., Liang, W. & Dai, M. Total syntheses via cyclopropanols. Tetrahedron, (2019), 75, 193-208, doi:https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.11.026.
  • [13] Ye, Z., Cai, X., Li, J. & Dai, M. Catalytic Cyclopropanol Ring Opening for Divergent Syntheses of γ-Butyrolactones and δ-Ketoesters Containing All-Carbon Quaternary Centers. ACS Catal. (2018), 8, 5907-5914, doi:10.1021/acscatal.8b00711.
  • [14] Li, Y., Ye, Z., Bellman, T. M., Chi, T. & Dai, M. Efficient Synthesis of β-CF3/SCF3-Substituted Carbonyls via Copper-Catalyzed Electrophilic Ring-Opening Cross-Coupling of Cyclopropanols. Org. Lett. (2015), 17, 2186-2189, doi:10.1021/acs.orglett.5b00782.
  • [15] Ye, Z. & Dai, M. An Umpolung Strategy for the Synthesis of β-Aminoketones via Copper-Catalyzed Electrophilic Amination of Cyclopropanols. Org. Lett. (2015), 17, 2190-2193, doi:10.1021/acs.orglett.5b00828.
  • [16] Ye, Z., Gettys, K. E., Shen, X. & Dai, M. Copper-Catalyzed Cyclopropanol Ring Opening Csp3–Csp3 Cross-Couplings with (Fluoro)Alkyl Halides. Org. Lett. (2015), 17, 6074-6077, doi:10.1021/acs.orglett.5b03096.
  • [17] Ye, Z., Adhikari, S., Xia, Y. & Dai, M. Expedient syntheses of N-heterocycles via intermolecular amphoteric diamination of allenes. Nat. Commun. (2018), 9, 721, doi:10.1038/s41467-018-03085-3
  • [18] Lee, H. J. et al. Assessing Cholesterol Storage in Live Cells and C. elegans by Stimulated Raman Scattering Imaging of Phenyl-Diyne Cholesterol. Sci. Rep. (2015), 5, 7930, doi:10.1038/srep07930.
  • [19] Davis, D. C. et al. Discovery and characterization of aryl isonitriles as a new class of compounds versus methicillin- and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus. Eur. J. Med. Chem. (2015), 101, 384-390, doi:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2015.06.031
  • [20] Ye, Z., Brust, T. F., Watts, V. J. & Dai, M. Palladium-Catalyzed Regio- and Stereoselective γ-Arylation of Tertiary Allylic Amines: Identification of Potent Adenylyl Cyclase Inhibitors. Org. Lett. (2015), 17, 892-895, doi:10.1021/ol503748t
  • [21] https://cn.chem-station.com/interview/2017/09/青年化学家专访-代明骥.html

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