本文作者：杉杉

导读

近日，上海有机所游书力研究员课题组在J. Am. Chem. Soc.发表论文，报道了通过铑（III）催化，实现1-芳基异喹啉衍生物与炔烃的对映选择性C-H活化/环化反应，从而以优良的收率（高达99％）与对映选择性（高达96％ee）获得一系列手性阳离子氮杂螺烯（azoniahelicene）衍生物。同时，作者对反应机理研究表明，C-H键的断裂步骤可能是转化限速步骤（turnover-limiting step）。

Enantioselective Synthesis of Azoniahelicenes by Rh-Catalyzed C-H Annulation with Alkynes

Q.Wang, W.Zhang, C. Zheng, Q. Gu, S. You

J.Am. Chem. Soc.ASAP. DOI: 10.1021/jacs.0c11735.

正文

螺烯（helicenes），尤其是手性螺烯，由于具有邻位稠合的π共轭多环芳烃结构，已经广泛应用与诸多相关的研究领域，例如不对称催化、材料科学以及分子识别。在螺烯的催化对映选择性合成研究中（Scheme 1A），通过采用手性的Rh(I)、Ni(0)、 Co(I)以及Ir(I)配合物促进的炔烃的[2+2+2]环加成反应方法学，能够以中等至较高的对映选择性获得一系列手性螺烯分子。同时，Pd(0)配合物同样可以催化芳烃与炔烃的[2+2+2]环加成反应。而Au催化的炔烃对映选择性分子内氢芳基化反应方法学，同样能够应用于手性螺烯的构建。此外，有机催化的策略同样已经成功应用于手性螺烯分子的构建。然而，手性氮阳离子螺烯（azahelicenes）的不对称合成，却存在较大的挑战。目前已有的方法中，大多涉及外消旋体的拆分或手性HPLC分离。因此，迫切需要开发一种构建手性阳离子氮杂螺旋烯的催化不对称策略。目前，采用过渡金属催化的不对称C-H键官能团化，已经成为合成各类手性分子的有效方法，尤其采用Rh配合物参与的不对称C-H键官能团化更为有效。前期，本课题组已经报道通过采用手性环戊二烯基（Cp）配体配位的Rh(III)催化剂参与的1-芳基异喹啉衍生物的不对称C-H官能团化，从而完成一系列轴手性分子的合成，并获得中等至较高程度的对映选择性的 ^[1]。同时，受到Rh(III)催化的 1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的C−H 活化/环化反应方法学相关研究的启发，作者设想，能否通过选择手性Rh(III)催化剂，实现1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C-H活化/环化反应，从而获得对映体富集的手性阳离子氮杂螺旋烯（Scheme 1B）。

首先，作者选择1-芳基异喹啉衍生物1a与二苯乙炔2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。研究表明，反应的最佳条件为：采用(S)-[SCpRh] (5 mol%)作为催化剂，在(S)-A2(20 mol%)、AgF以及NaOTf存在下，甲醇溶剂中，80 °C氩气气氛中反应，获得99%收率与91%ee的手性螺烯产物3aa。

在获得上述最佳反应条件之后，作者首先考察炔基底物2的应用范围进（Table 2）。结果表明，带有供电子或吸电子基的二芳炔均能顺利参与上述反应，获得相应的手性产物3aa–3ai，收率为72-99％，ee为85-95％。同时，具有杂环取代基的炔基底物，例如噻吩基，同样以53％的收率与94％ee获得产物3aj。而且，二烷基炔底物，同样能够以94％的收率与86％ee获得产物3ak。此外，作者进一步发现，上述反应条件同样能够应用于克级规模反应，并获得良好的收率与对映选择性。

接下来，作者对1-芳基异喹啉底物1的适用范围进行进一步研究（Table 3）。实验表明，一系列带有不同取代基的1-芳基异喹啉衍生物均能良好地兼容，并以84-99％的收率与81-96％ee %获得相应的手性阳离子氮杂[6]螺旋烯产物3ba–3ja。而且，上述反应条件对于底物1k，同样具有良好的兼容性，并以90％的收率与90％ee获得手性产物3ka。同时，该反应条件同样能够用于阳离子氮杂[5]螺旋烯分子的构建，然而，要获得良好的对映选择性，需对底物进行为细致的筛选。例如，上述条件下，获得的产物3la，尽管产率良好，为88％，然而，由于未取代的[5]螺旋烯分子对映异构化能垒较低，因此，无法控制反应过程的对映选择性。随后，作者发现，在上述反应条件下，却能够以良好的产率与对映选择性获得在C-11位置具有甲基的构型稳定的阳离子氮杂[5]螺旋烯产物3ma (98% yield, 87% ee)或在C-12位置具有甲氧基的产物3na (91% yield, 93% ee)。此外，研究表明，采用外消旋的底物1o，同样可以获得96％的收率与78％ee的产物3oa。

此外，该小组在底物1p中观察到动力学拆分过程，以54％的收率与73％ee获得环化产物3pa，并以40％的收率与81％ee的回收起始原料1p（eq 1）。同时，作者进一步发现，在空气以及n-PrNH2存在下，3aa反应能够十分容易地转化为轴手性化合物4，产率为62％，并且，反应过程中无对映体纯度的损失（eq2）。

为推测上述反应的机理，作者进行一系列相关的控制实验（Scheme 2）。首先，作者发现，在1a与2a的反应体系中加入含有D₂O的CD₃OD时，未观察到H/D同位素置乱（H/D scrambling, Scheme 2a）。 接下来，作者在无2a存在的条件下，观察到1a能够较为容易的发生氘代，并获得>95％氘代底物1a-D₁（Scheme 2b）。上述结果表明，炔基的插入速率大于铑配合物质子化的速率。接下来，作者通过氘同位素标记的相应底物，通过进行相关的动力学研究，最终确定1a与2a以及1a-D₇与2a两组平行反应的k_H/k_D值为1.5（Scheme 2c），综上结果表明：决速步骤中可能涉及C-H键的断裂。

根据上述的实验与之前的文献报道^[2]，作者提出可能的反应机理（Scheme 3）。首先，底物1a与CpRh(III)配合物配位后，通过羧酸盐辅助的协同金属化-去质子化过程（CMD），对映选择性地断裂C-H键，获得铑环间体 （rhodacycle intermediate）I，这一过程决定产物的对映选择性。接下来，炔基底物2a与铑中心配位，并提高Rh-C键的插入，形成铑环中间体III。随后，通过III的还原消除过程，获得产物3aa与CpRh(I)配合物IV。同时，AgF的加入，能够将CpRh(I)配合物IV氧化，从而使CpRh(III)配合物再生，最终完成一次催化循环。

总结

上海有机所游书力研究员报道了一种采用手性铑（III）配合物催化的1-芳基异喹啉衍生物与炔基化合物之间的对映选择性C-H活化/环化反应方法学。同时，通过采用手性Rh（III）催化剂与手性羧酸的结合，能够以良好至极佳的收率与对映选择性获得相应的手性阳离子氮杂[5-7]螺烯类化合物。同时，反应机理研究表明，C-H键的断裂可能是上述反应过程的转化限速步骤（turnover-limiting step）。

参考文献

[1] (a) Zheng, J.; You, S.-L. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13244. (b) Zheng, J.; Cui, W.-J.; Zheng, C.; You, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 5242. (c) Wang, Q.; Zhang, W.-W.; Song, H.; Wang, J.; Zheng, C.; Gu, Q.; You, S.-L. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15678.

[2] (a) Li, L.; Brennessel, W. W.; Jones, W. D. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12414. (b) Zhang, G.; Yang, L.; Wang, Y.; Xie, Y.; Huang, H. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 8850. (c) Luo, C.-Z.;Gandeepan, P.; Jayakumar, J.; Parthasarathy, K.; Chang, Y.-W.; Cheng, Chem. – Eur. J. 2013, 19, 14181. (d) Davies, D. L.; Ellul, C. E.; Macgregor, S. A.; McMullin, C. L.; Singh, K. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9659. (e) Wang, Z.; Yin, J.; Zhou, F.; Liu, Y.; You, J. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 254.