本文作者 芃洋雪
毫无疑问，在现代有机金属化学中，钯催化剂具有举足轻重的地位，2010年诺贝尔化学奖就授予了钯催化交叉偶联反应，并被广泛应用在C-C键的形成。但钯属于贵金属，即使低到1-5%的用量也很昂贵，并且不具有可持续性。另一方面，用水代替有机溶剂，也是绿色化学的研究方向。那么有没有可能开发能用在水溶液且用量很少的钯催化剂呢？
美国加州大学圣巴巴拉分校的 Bruce H. Lipshutz教授正是研究水相体系代替有机溶剂的杰出代表，曾经获得2011年的美国“总统绿色化学挑战奖”学术奖。Lipshutz教授设计了一种全新的第二代表面活性剂TPGS-750-M，它由几种安全、可降解、价格便宜的成分组成：消旋的α-生育酚、聚乙二醇单甲醚（MPEG-750）及琥珀酸组成，结构如图1所示。TPGS-750-M可以在水中形成“纳米胶束”，内层是亲脂性，外层是亲水性的，少量的TPGS-750-M就可以在水中形成直径为50-100nm的纳米反应器来进行有机反应并获得高产率，这些反应有金属催化的Heck, Suzuki-Miyaura，Sonogashira, Negishi-like偶联反应，胺化反应、C-H活化反应、烯烃复分解反应等。通过向水相中加入表面活性剂形成胶束，这些胶束溶液可充当反应溶剂，反应物的分子可分散进入胶束内发生反应，解决了有机分子在水相中溶解性差的问题，从而使反应得以顺利进行。
图1 表面活性剂TPGS-750-M，图片来源：Sigma Aldrich
这次，他们开发了新型的钯环预催化剂，在胶束体系中进行了Suzuki–Miyaura反应，论文发表在Chem. Sci.上
A new, substituted palladacycle for ppm level Pd-catalyzed Suzuki–Miyaura cross couplings in water
Balaram S. Takale, Ruchita R. Thakore, Sachin Handa, Fabrice Gallou, John Reillyd and Bruce H. Lipshutz*
Chem. Sci. 2019, Early View
下面让我们一睹为快吧。
在水中进行偶联反应的关键因素是越能进入反应活性位点，催化剂活性越高，用量也越少，怎样对催化剂进行结构衍生才能进入胶束中是难点。环状的钯预催化剂palladacycles被称为最强力的预催化剂，因此，作者选择此类催化剂作为突破口，如scheme 1所示。由于在常规的有机溶剂中，还没有对此结构衍生的需求，目前基于联苯胺的钯环催化剂取代基效应也一片空白。
Scheme 1. 钯环催化剂及催化的Suzuki–Miyaura偶联反应. 来源: Chem. Sci.
作者首先新合成了含rac-HandaPhos配体的钯环（P1、P4、P5、P6和P7），结构如scheme 2所示，这些催化剂含有一个或两个亲脂叔丁基团的（P4和P5），含异丙基的（P6和P7），以及其他常用的配体，用于催化芳基溴化物1和苯硼酸2的Suzuki–Miyaura偶联反应。其中最有效的催化剂为二异丙基取代的HandaPhos 钯环催化剂P7。但类似结构的P5，配体更换P9-P12的效果就差很多，这可能是在水溶液体系中遵循全新的规则。
Scheme 2. 催化剂结构及催化效率. 来源: Chem. Sci.
在解决了合成催化剂衍生物和反应条件优化后，就是本文主角P7的show time了。
ppm级P7催化Suzuki–Miyaura偶联反应的结果如表1所示,大部分为300ppm，有些用量会更低， 如25ppm（4)，100ppm(5)，但有些需要更多的催化剂至500 ppm（10,12,13,18-21,25）。反应底物有：供电子基团，杂环等基团都可以兼容，具有保护基的也容易偶联（20-21），以及稠环底物（27-29）。除了硼酸及硼酸酯Bpin外，BF3K硼盐及MIDA硼酸酯（22-23），也可以反应，还有二溴底物的双取代（30-32）。
表1. P7催化的不同底物的Suzuki–Miyaura偶联反应. 来源: Chem. Sci.
在这个反应中，加入有机共溶剂起到意料不到的结果。在胶束体系中，有机溶剂不仅提高了晶体的溶解度，也扩大了胶束的尺寸，从而增加了胶束内部的反应空间。加入10V%的四氢呋喃、甲苯和丙酮，都提高了转化速率。cry-TEM 分析，2wt%TPGS-750-M/H2O的胶束为50nm，加入10%四氢呋喃后变为200nm，如scheme 3所示。
Scheme 3.有机共溶剂的效应. cry-TEM图a:TPGS-750-M/H2O, b: 10%THF在TPGS-750-M/H2O. 来源: Chem. Sci.
钯的用量提高至500ppm，活性较弱的氯化物也能和硼酸偶联，甚至如Fenofibrate非诺贝特的后期衍生物38，反应底物和收率如表2所示。
表2. 氯化物和硼酸进行的偶联反应. 来源: Chem. Sci.
这个反应条件也可以进行一锅法进行三步反应合成杀菌剂boscalid啶酰菌胺,首先是偶联反应生成联苯37，不经分离通过羰基铁粉还原硝基为氨基，接着和酰氯反应生成啶酰菌胺，如scheme 4所示。跟常识相反，这里在水溶液中用了酰氯，这也说明了在水溶液中反应遵循了全新的规则。
Scheme 4.水中一锅法合成杀菌剂boscalid啶酰菌胺. 来源: Chem. Sci.
反应规模放大至克级规模时，如24mmol的45和20mmol的46，在40mmol的Et3N和300ppm的P7催化下，生成了偶联产物47，收率为94%。在这个案例中，并没有用到有机共溶剂，搅拌也不是问题，可以从scheme 5中看到，搅拌反应15h后，经过简单过滤就可以得到产物。
Scheme 5.水中ppm级钯催化剂进行的克级反应. 来源: Chem. Sci.
在医药方面，这个方法可以用于原料药及生物活性分子的合成，如默克的anacetrap、sonodegib，诺华的valsartan，和其他抗癌活性分子。
虽然水代替有机溶剂看上去很环保，但这将增加废水的排放。作者在这里重复使用了TPGS-750-M水溶液，从而减少废水排放。与有机溶剂的重蒸等重用不同，scheme 6演示了如何有效利用TPGS-750-M水溶液。除了第一个偶联反应外，通过倾析和过滤，重新加入新的反应物还可以进行4次不同的偶联反应。重复使用后，胶束变大，cry-TEM图如scheme6中新鲜的TPGS-750-M为a,多次使用后为b。
Scheme 6. 多次重复使用TPGS-750-M水溶液. 来源: Chem. Sci.
这个反应还有个优势，因大幅减少了钯催化剂的用量，产品中特别是原料药中残留的钯也很少，目前FDA要求不超过10ppm,通过ICP-MS检测，用这个方法合成的12、24、51的钯含量均小于6ppm,而传统方法合成同样的化合物则会大数十倍不止，如图2所示。
图2. 偶联反应后残留在产品中的Pd含量,绿色为本文方法，红色为文献方法. 来源: Chem. Sci.
结论：Bruce H. Lipshutz教授开发了新型的钯环催化剂，关键是在芳香环上引入了异丙基得到高活性的P7，可以在高效地在TPGS-750-M水溶液中形成的胶束中进行Suzuki–Miyaura反应，钯催化剂P7的用量为ppm级，TPGS-750-M溶剂可以重复使用，而且残留在产品中的钯很少。
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