本文作者：杉杉
导读：
近日，美国Scripps研究所余金权教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，报道了以Mo(CO)6为羰基源，在钯催化剂和双齿配体的催化体系中，成功实现了游离羧酸的β-或γ-C(sp3)-H羰基化，从而合成一系列环状酸酐衍生物。同时，合成的琥珀酸酐可进一步进行脱羧官能化反应，从而在β-位成功地引入烷基、烯基、芳基、炔基、硼烷基、甲硅烷基、氟原子等基团，成为实现羧酸β-C-H活化的另一种高效策略。此外，该策略也可用于游离环丙烷羧酸的对映选择性羰基化反应。
Syntheses of Cyclic Anhydrides via Ligand-Enabled C-H Carbonylation of Simple Aliphatic Acids
Zhe Zhuang, Alastair N. Herron, and Jin-Quan Yu*
Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202104645
正文
脂肪族羧酸作为一种廉价的底物，已用于各种类型的有机反应中。α,β-不饱和羰基化合物共轭加成，已成为在β–位引入取代基的重要策略。近年来，羧酸的β-C(sp3)-H官能化迅速发展，从而大大扩展了构建C-C和C-Y（Y =杂原子）键的范围。其中，对于使用天然羧酸作为导向基团（DGs）的策略具有明显的优势，可避免DGs的引入和除去过程。同时，本课题组[1]近期也报道了一种通过游离脂肪酸直接合成β-内酯的策略，涉及β-C(sp3)-H活化的过程。该反应使用廉价且实用的过氧化物氧化剂，可从游离羧酸直接合成γ-、δ-和ε-内酯以及四氢萘，苯并二氢吡喃和茚满化合物（Scheme 1A）。在此，美国Scripps研究所余金权教授课题组报道了以Mo(CO)6为羰基源，在钯催化剂和双齿配体的体系中，成功实现了游离羧酸的β-或γ-C(sp3)-H羰基化，从而合成一系列环状酸酐衍生物（Scheme 1B）。同时，合成的琥珀酸酐可进一步进行脱羧官能化反应，从而在β-位成功的引入烷基、烯基、芳基、炔基、硼烷基、甲硅烷基、氟原子等基团，这是以前羧酸β-C-H活化反应所不能实现的策略（Scheme 1C）。此外，该策略也可用于游离环丙烷羧酸的对映选择性羰基化反应。
首先，作者以脂肪族羧酸1c作为模型底物，进行了羰基化反应中的配体筛选（Table 1）。筛选结果表明，以Mo(CO)6为羰基源，L12为配体，Pd(OAc)2为催化剂，同时加入2当量的AgNO3，可在HFIP溶剂中80 °C反应，从而获得74%收率的酸酐产物2c。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对脂肪族羧酸的范围进行了扩展（Table 2）。为了便于纯化和分析，作者对环状酸酐产物进行了水解和Bn保护。当脂肪族羧酸的α-位取代为三取代（如单/双甲基和各种脂肪族烷烃）时，均可顺利反应，获得相应的产物2a’–2o’。其次，对于脂肪族羧酸的α-位为双取代基时，也与体系兼容，获得相应的产物2p’–2u’。此外，环丙烷羧酸也为合适的底物，可获得产物2v’–2ad’，具有顺式选择性。然而，对于其它游离环状羧酸（如环丁烷，环戊烷和环己烷）不能获得琥珀酸酐产物。同时，该策略可通过γ-C(sp3)-H羰基化形成具有价值的戊二酸酐2ae’，但产率适中（38％）。
随后，作者对环丙烷羧酸的对映选择性β-C(sp3)-H羰基化反应进行了研究（Table 3）。通过对反应条件的再次优化后发现，当使用配体L13时，一系列环丙烷羧酸均与体系兼容，从而获得良好对映选择性（高达96:4 er）和中等收率（36-60％）的环丙烷稠合产物2y’–2ad’。
此外，合成的琥珀酸酐，可在β-位上构建C-C和C-Y（Y = 杂原子）键，进一步证明了反应的实用性（Table 4）。首先，将2a转化为β-羧基酯3b，随后通过脱羧官能团化反应，即可在β-位上引入一系列芳基、烯基、炔基、硼基、甲硅烷基、氟原子、碘原子、硫酚等。
总结
美国Scripps研究所余金权教授课题组报道了一种Pd(II)催化剂和双齿配体的催化体系，以Mo(CO)6为羰基源，可实现脂肪羧酸的高效C-H羰基化反应，从而合成一系列环状酸酐衍生物。同时，合成的琥珀酸酐可进一步进行脱羧官能化反应，从而在β-位成功的引入一系列官能团。此外，该策略也可用于游离环丙烷羧酸的对映选择性羰基化反应。
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