本文作者：杉杉

导读

近日，上海有机所梅天胜教授课题组在德国应化杂志（Angewandte Chemie-International Edition）发表论文，在Cu(II)/TEMPO共催化下，通过电化学途径，实现环胺与炔烃的不对称Shono氧化交叉偶联反应，获得具有良好至优异对映选择性的C1-炔基化四氢异喹啉衍生物。此外，使用TEMPO作为助催化剂，不仅能够促进四氢异喹啉氧化成亚胺离子，同时也能够降低反应的氧化电位。

Cu(II)/TEMPO-Catalyzed Enantioselective C(sp³)–H Alkynylationof Tertiary Cyclic Amines via Shono-type Oxidation

Pei-Sen Gao, Xin-Jun Weng, Zhen-Hua Wang, Chao Zheng, Bing Sun, Zhi-Hao Chen, Shu-Li You, and Tian-Sheng Mei*

Angew. Chem. Int. Ed. ASAP DOI:10.1002/anie.202005099

正文

近年来，由于电流能够代替化学氧化剂或还原剂，因此电化学合成已成为一种环境友好的合成方法。同时，通过对电势和电流的调节，可实现一些新颖的转换。早在1975年，Shono及其同事证明了氨基甲酸酯可在阳极氧化为N-氨基甲酰基亚胺离子，随后与甲醇反应，生成α-甲氧基化产物（Scheme 1a）。同时，在布朗斯特酸或路易斯酸存在时，可将生成的N,O-氨基产物转化为亚胺离子，再与多种亲核试剂反应，如烯丙基硅烷、氰化物、氟化物、呋喃、异氰化物等，从而作为实现胺的α-位官能团化有效方案（作为研究最广泛的阳极氧化反应之一）。尽管如此，涉及Shono-type氧化C-C偶联的不对称方法有待开发。

早期的不对称Shono型氧化偶联反应常常依赖于手性辅助试剂，并且在使用烷基亲核试剂时，可获得不同水平的立体选择性。最近，Luo课题组开发了一种使用烯胺催化和电化学C-H氧化的方法，获得具有出色的非对映选择性和对映选择性的C1-烷基化四氢异喹啉（THIQ）衍生物（Scheme 1b）。同时，Ackermann、Lei和本课题组，通过电化学和过渡金属催化相结合，实现的定点选择性C-H功能化。因此，作者推测可通过阳极氧化与过渡金属催化相结合实现不对称的Shono型氧化反应。虽然已有文献报道实现THIQ和末端炔烃的不对称偶联反应，但通常需要化学氧化剂。早期，Li课题组报道了通过使用叔丁基过氧化氢（TBHP）作为化学氧化剂，实现THIQ和末端炔烃不对称偶联，获得中等对映选择性（5-74％ee）的C1-炔基化产物。最近，Feng课题组开发了一种用于这种不对称偶联的好氧型氧化方法，但反应时间长（24-72 h）。此外，该工作也面临一些基本挑战：（1）底物（胺）和产物（α-烷基化胺）的氧化电位差很小，导致所需产物的氧化；（2）亲核试剂本身在阳极的氧化；（3）手性配体在氧化条件下的稳定性。基于上述的讨论，作者设想通过使用氧化还原介体可能促进反应，因为若氧化底物（胺）所需的电势会减少，则亲核试剂和手性配体的反应效率降低的可能性较小。在本文中，上海有机所梅天胜教授课题组报道了在铜催化下，使用新型双恶唑啉配体，同时以TEMPO作为辅助催化剂，实现THIQ与炔烃的不对称Shono型氧化偶联反应，获得具有良好至优异对映选择性提供C1-炔基化产物（Scheme 1c）。

首先，作者以2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（1a）和1-乙炔基-4-甲氧基苯（2a）作为模型底物，以Cu(OTf)₂（10 mol％）作为催化剂，TEMPO（20 mol％）作为助催化剂，在无隔膜电解槽中进行了相关配体的筛选（Table 1）。当使用三齿吡啶双恶唑啉（PyBox）（L1和L2）、双齿吡啶恶唑啉（L3）和烷基取代的双恶唑啉（Box）配体（L5和L6）可获得较低对映选择性产物。而使用双恶唑啉（L4）配体则不发生反应。但当使用苯基取代的Box（L7）时可将ee 提高至22％，收率28％。有趣的是，使用茚稠合的Box（L8）具有相似的对映选择性（ee为21％），但产率更高（38％）。由于Box配体的咬合角可能会对产品的对映体过量产生影响，因此作者测试了茚满稠合配体（L8–L11）上的各种取代基。具有环丙基的L11配体可获得80％ee的产物。Tang课题组证明可以通过Box配体侧链上的位阻来改善反应的对映选择性，因此作者改变了Box配体上的取代基（L12–L16）。反应结果表明，在苄基芳烃的间位上带有对甲氧基苯基基团的L16配体，可获得高达95％ee的产物3a（收率82％）。

随后，作者对反应的其它条件进行了筛选（Table 2）。对照实验表明，在反应无Cu催化剂、电流和配体时，则不发生反应（entries 2-4）。而在没有TEMPO时，3a的收率显着下降，对映选择性略有下降（entry 5）。而在没有CF₃CH₂OH时，仅获得20％收率和87％ee的产物3a（entry 6）。而对其他铜催化剂筛选中， Cu(OTf)₂的效果最好（entries 7-8）。而改用其他溶剂时，收率和对映选择性都有所降低（entries 9-10）。而在电解质和添加剂筛选中， n-Bu₄NPF₆和CF₃CH₂OH的效果最佳（entries 11-14）。

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对THIQ底物1进行了扩展（Table 3）。反应结果表明，在标准反应条件下，在氮原子上带有苯基取代（如甲氧基、卤化物、苯基、烷基和杂环）的THIQ，均具有良好的耐受性，从而以高收率和出色的对映选择性获得相应的炔基化产物3b–3q。然而，在氮上带有酯基的THIQ底物，虽然可以获得高对映选择性的产物3r–3v，但产率却很低，可能是由于底物的高氧化电位从而降低了反应性。

紧接着，作者又对末端炔烃底物2的范围进行了研究（Table 3）。当使用苯乙炔基对位含有卤化物、烷基、苯基和酯的底物时，反应均具有良好的耐受性，从而以高收率和出色的对映选择性获得相应的产物4a–4h。同样，在标准条件下，间位或邻位取代的末端炔烃也具有相似的结果，以62-69％的收率和90-94％ee获得所需的产物4i–4l。此外，带有杂环的末端炔烃同样适合该体系，从而获得目标产物4m–4o。值得注意的是，在Cu/TEMPO共催化体系中，包括酯、烯烃、二茂铁等在内的官能团也可以被耐受，以中等收率获得相应的产物4p–4r。不幸的是，酰基和烷基取代的炔烃无法获得产物4s和4t。但甲硅烷基取代的炔烃以65％的收率和95％的ee获得所需的产物4u。

随后，作者对其应用进行了相关的研究（Scheme 2）。1-芳基乙基取代的THIQs广泛存在于生物碱中，而通过还原手性炔基化产物可以容易地合成此类化合物。如1i和2b在标准的电化学反应条件下，实现C-H炔基化反应，获得产物5，再经氢化和PMP基团的氧化裂解过程，即可获得1-苯乙基-THIQ（6），其ee为91％。

根据上述的实验和相关文献的查阅，作者提出了一种可能的反应机理（Scheme 3）。首先，TEMPO在阳极氧化形成氧铵中间体8（TEMPO ⁺），再与1经氢转移后生成亚胺中间体9，同时形成TEMPO-H中间体7，可通过阳极继续氧化转化为中间体8，完成循环。随后，在碱性条件下，Cu(I)和炔烃2配位形成乙炔铜中间体10，再与亲电子试剂9加成形成产物3或4。活性的Cu(I)可通过铜(II)与TEMPO-H反应或阴极还原铜(II)获得。

总结

上海有机所梅天胜教授课题组报道了在Cu/TEMPO共催化下，使用新型手性双恶唑啉配体，通过电化学途径，实现环胺与末端炔烃的不对称氧化偶联反应，获得多种具有高收率和高选择性的手性C1-炔基化THIQ衍生物。此外，使用TEMPO作为助催化剂，不仅能够促进四氢异喹啉氧化成亚胺离子，同时也能够降低反应的氧化电位。

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