作者：石油醚

引言

高血压是一种慢性疾病，其主要表现为动脉血压持续偏高。高血压的发病原因多为遗传因素和不健康的生活方式，如高盐饮食、过量饮酒、长期精神紧张和体力活动不足等。高血压的典型症状包括头痛、疲倦或不安、心律失常、心悸耳鸣等。

目前，上市的高血压药物主要分为以下几类，如1）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）：贝那普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利；2）血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙；3）钙通道阻滞剂（CCB）：二氢吡啶类：硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、非二氢吡啶类：地尔硫卓、维拉帕米；4）噻嗪类利尿剂：噻嗪样：氯噻酮、吲达帕胺、噻嗪型：氢氯噻嗪；5）醛固酮受体拮抗剂：螺内酯、依普利酮。近20年来首个全新机制的降压药阿普昔腾坦（一种双重内皮素受体拮抗剂）已于2024年在美国获批，用于治疗难治性高血压。其他如醛固酮合成酶抑制剂（例如baxdrostat）和肝血管紧张素原抑制剂（例如zilebesiran，一种每年仅需注射2-3次的RNAi药物）也在临床试验中显示出良好的前景。

阿普昔腾坦（Aprocitentan）：前世今生

阿普昔腾坦（Aprocitentan）是由瑞士Idorsia Pharmaceuticals（先由Actelion公司研发，后由Idorsia公司接手进行抗高血压药物的开发）开发的一种新型口服双重内皮素A/B受体拮抗剂，通过抑制内皮素-1与ETA和ETB受体的结合来降低血压。其适用于与其他降压药物联合使用，为难治性高血压患者提供了新的治疗选择。目前，该药已经得到美国(2024年3月19日)、欧盟(2024年7月)和加拿大(2025年12月)的批准。原研公司（Idorsia）针对阿普昔腾坦在中国的注册进度处于临床三期阶段。然而，石药集团中诺药物有限公司于2026年1月20日向中国药品审评中心（CDE）递交原料药的申请

图1  阿普昔腾坦

阿普昔腾坦的合成路线

[路线一][ J. Med. Chem. 2012, 55, 17, 7849–7861]

[路线二][ WO2009024906]-原研

[路线三][ CN119528820]-浙江国邦药业有限公司

[路线四][ CN119528820]- 浙江天宇药业股份有限公司

[路线五][ CN119330888A]- 上海药坦药物研究开发有限公司

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