作者：石油醚

引言

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）虽已重塑HR+乳腺癌治疗格局，但耐药性严重限制其临床获益。研究表明，CDK2活化是核心耐药机制——由CCNE1/2过表达/扩增或p53失活驱动，导致Rb磷酸化、绕过G1期阻滞。因此，同步抑制CDK4和CDK2有望实现更持久的细胞周期阻滞。GDC-4198 是一种亚纳摩尔级的 CDK2/4 选择性抑制剂，可避免对 CDK6 和 CDK9 的抑制。该分子现命名为GDC-4198（国际非专利名vustanaciclib），是基因泰克以最高8.5亿美元收购瑞戈CDK项目后获得的核心资产。GDC-4198为亚纳摩尔级CDK2/4双选择性抑制剂，不抑制CDK6或CDK9，旨在兼顾深度CDK4靶向（规避CDK6相关毒性）与CDK2共抑制（克服CDK4/6i耐药）。临床前研究证实其可显著抑制HR+乳腺癌异种移植瘤生长。目前，GDC-4198正开展三项1期临床试验：单药用于HR+/HER2-晚期或转移性实体瘤（NCT05304962、NCT06299124）。同时，联合雌激素受体降解剂giredestrant治疗ER+/HER2-乳腺癌（NCT07100106）。

图 1 GDC-4198

GDC-4198的合成路线

[ WO2024044570A1][ WO2020224568A1]

图 2 GDC-4198的合成

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