作者：石油醚

引言

近日， Pfizer的科学家一条连续流的生产工艺，高效制备tert-Butyl 4-(6-Chloropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate。

“Development of a Flow Process to tert-Butyl 4-(6-Chloropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate

Aaron F. BaldwinNga M. DoXican HeCraig J. KnightTaegyo LeeBin LiuMark Duane McLawsPhilip PeachAngela L. A. Puchlopek-DermenciRachel RuestSteven J. R. Twiddle*Long YuanGuodu ZhangDavid F. Fernández*

Org. Process Res. Dev. 2026. DOI : 10.1021/acs.oprd.5c00467”

正文

活性药物成分（API）起始物料（SM）是用于合成 API 分子的关键化合物。Tert-butyl 4-(6-chloropyridin-2-yl)piperidine-1-carboxylate (1)是合成GLP-1激动剂Danuglipron的关键片段，用于Pfizer开发2型糖尿病及减肥治疗药物。该分子构成Danuglipron的核心骨架：吡啶环2位连有N-Boc保护的哌啶，便于氮原子后续修饰；6位为氯原子，支持该位点官能化。鉴于临床需求量大，因此需要一种能够提供多吨级产量的工艺。

图1a是化合物1的合成路线和放大过程。即step 1：–30至–40 °C下,用LDA将N-Boc-4-哌啶甲酸酯（2）转化为烯醇盐，再与2,6-二氯吡啶（3）发生取代；Step 2：淬灭后不经分离，直接水解得羧酸5；Step 3：最后经脱羧得到目标物1。该批工艺优势明显：原料廉价易得，水解与脱羧使用常规试剂和工艺友好型溶剂，操作安全、简便，已实现100–400 kg/批次稳定生产（图1b）。但放大时存在三大瓶颈：（1）LDA需现配现用，低温下设备受限，制约产能；（2）向反应器投加2,6-二氯吡啶（3）前若未精准控温，易致反应停滞并产生杂质；（3）烯醇盐与3的反应缓慢，常需>15 h。因此，Pfizer的科学家聚焦于优化现有工艺。鉴于第一步对温度敏感且操作苛刻，优先探索连续流的方案：拟在15–25 °C下连续生成烯醇盐并即时与3反应，以提升过程可控性、产率与产品质量。随着需求增长，连续工艺在效率、质量一致性及可持续性（如缩短周期、降低能耗与废液量）方面的优势将更为突出。

首先，连续工艺开发初期，采用2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）开展快速筛选，旨在实现step 1至Step 3的单溶剂串联反应。结果表明：步骤1在2-MeTHF中反应性能良好，且动力学特性适配流动体系，据此推进后续开发。

step 1 包含两个主要阶段：1）N-Boc-4-哌啶甲酸酯（2）在碱作用下生成烯醇盐中间体6；2）6与2,6-二氯吡啶（3）发生S_NAr反应得产物4。初始选用LDA（Figure 2b，entry 1），因强碱性且匹配既往批次条件，但反应缓慢：2 h仅得61%产物4，残留14%原料3；18 h后转化率仅升至72%，并产生多种未鉴定杂质。对比评估其他强碱后，NaHMDS表现最优——反应更快、转化率更高、杂质更少（Figure 2b，entry 4），遂选定为后续开发用碱。

为了实现温和条件下的单步（step 1）连续化，采用THF溶液体系，在20 °C下将2、3与NaHMDS溶液混合，可快速完成烯醇化及取代反应。管式平推流反应器（PFR）被确定为最适反应平台，并系统考察了关键工艺参数。结果表明：停留时间5–10 min、浓度3 L/kg（较5 L/kg提升通量并降低过程质量强度PMI）、NaHMDS与2均为1.1 equiv、3为1.0 equiv、温度20 °C为最优组合（图2c）。其中，2过量0.1 equiv用于补偿NaHMDS活性波动、烯醇化效率及微量水干扰。此外，为防止中间体4在水解前脱保护，设计连续淬灭与相分离工艺：间歇工艺中需盐酸淬灭→TBME萃取→多次洗涤→蒸馏浓缩；而连续工艺简化为——盐酸中和至pH 7–8后直接分液，有机相直接进入下一步水解。

Step 2为甲酯4的水解，生成羧酸5，以备后续脱羧。设计目标是：在step 1有机相经简单淬灭与分液后，直接进行水解，且该水解不受THF体系中微量水的影响。

间歇工艺长期采用成本低、易得的NaOH（1.88 equiv，4 M），以2,6-二氯吡啶（3）为计量基准；70 °C下反应可实现高转化率（图3a，entry 1）。但该混合物不均一，在管式反应器中易堵塞并降低转化率（Figure 3a，entry 2）。为改善均一性，考察甲醇、额外水及THF稀释的影响；最终确定3 L/kg甲醇 + 2 L/kg水的组合，可确保反应与淬灭全程均相（图3a，entry 4），并在≥65 °C下实现羧酸5的完全转化（图3a，entries 6–7）。连续工艺中，NaOH溶于甲醇/水混合液，与含4的步骤1流出液在线混合；随后进入CSTR，用盐酸水溶液淬灭，并加入NaCl强化相分离；所得含5的有机相直接用于步骤3脱羧。

Step 3脱羧原在间歇工艺中使用iPrOAc作溶剂（起始物料为分离所得酸5）。为规避连续流程中低效的溶剂切换，直接沿用步骤2的甲醇/THF体系。Figure 3b显示：该体系在宽温度范围内稳健，最终选定110 °C、80 min停留时间、1.5 MPa反应压力（Figure 3b，entry 4）。

化合物1的最终分离沿用原工艺：步骤3反应液经NaHCO₃水溶液在CSTR中淬灭，分液后，有机相减压置换为过饱和正庚烷溶液，实现可控结晶，再经过滤、洗涤得纯品。

经系统优化，确立三步串联连续工艺：第一步以NaHMDS为碱，在20 °C下使N-Boc-哌啶-4-甲酸酯（2）烯醇化，并与2,6-二氯吡啶（3）反应10 min；淬灭分液后，有机相直接进入第二步——70 °C下与NaOH/甲醇水溶液在管式反应器中皂化30 min（转化率85%）；随后于CSTR中用盐酸酸化并加入20% NaCl水溶液促相分离，得羧酸5；第三步为110 °C管式反应器中热脱羧。最终，有机相经正庚烷溶剂置换、结晶、过滤及干燥，获得化合物1。实验室完成1 kg示范实验（Figure 4a），三步转化率高度稳定，收率72%，纯度>98%。后续开展180 kg级生产：投料142.2 kg原料3，全程中间体4转化率稳定在87%（Figure 4b）。实际得188.5 kg产物1；收率略低于理论值，主因是系统达到稳态所需时间占比较高。Figure 5c显示：连续工艺总体PMI降至28 kg/kg，不足间歇工艺（67 kg/kg）的50%，且原材料、溶剂与水耗显著降低。

结论

化合物1连续合成工艺的开发基于三大因素：强化低温步骤的过程精细控制、提升可持续性、缩短制造周期——三者均随产能扩大而愈发关键。该工艺已成功由间歇模式转为连续模式，并完成1 kg与188 kg两级验证。产率与纯度与原批工艺相当。连续工艺使PMI降低超50%，总制造时间压缩至批工艺的30%，主要得益于取消中间体隔离及反应/后处理单元操作的集成优化。本文证实，连续制造可带来切实可观的工艺升级效益。

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