本文作者：芃洋雪

不可否认，基础学术研究和实际工业应用存在着鸿沟，如何架起联系纯学术研究和真实世界应用的桥梁， 实现学术界和工业界的合作，增强科学家们的沟通呢？对此，来着默克Merck工艺开发部的Danielle Schultz 和Louis-Charles Campeau在Nature Chemistry发表了评论文章，以他们与学术界的合作为例，为化学家指出了一个方向。

Harder, better, faster

Danielle Schultz and Louis-Charles Campeau

Nature Chemistry, 2020, DOI: 10.1038/s41557-020-0510-8

现在，药物研发面临的挑战越来越多，诸如经费有限、可持续性、生物学靶标的确认、更好的药物分子设计等问题变得更加复杂。虽然新药层出不穷，也不乏颠覆性创新疗法，但仍有很多疾病未被攻克，如衰老、免疫性疾病、抗生素和抗病毒药物的抗性、代谢性疾病等，增加了社会负担。

在化学制药领域，很多合成有机化学家转行为药物化学家，从事诸如新分子设计、候选药物的规模放大、更稳健的工业化生产工艺等工作，每一项都是挑战。然而，研发经费与日俱增，监管更加严格，疑难杂症的靶标新发现，以及药企定价受到限制，都要求企业上市新药要快、快、快！！

图1 药物的开发历程

而要达到这个目标，需要尽早开发、利用新技术、做到人无我有。20世纪的贝尔实验室重新定义了创新，发明了太阳能电池、激光、手机、数字通信，这都是前所未有的新发明。贝尔实验室成功的秘诀是建立了信任机制，使化学家、数学家和物理学家可以在数年时间内专注于纯粹科学研究，却使贝尔实验室垄断了这个领域。

硅谷是另一个版本的贝尔实验室，建立了紧密的学术-工业生态系统。现在的问题是，医药工业能不能也成立这样的联盟呢？撬动所有医药界化学家的聪明才智，促进人类健康。这就需要架起学术和工业界的桥梁。2020年Nature发表了《2020年关注的技术》一文，却并没有包括工业界，这促使作者写了这篇评论。工业界的需求并没有被重视。怎么跨界才能将学术和工业联系起来？

工业界关注的是应用，而不是基础研究和创新。在药企中，特别是有机合成化学家应用新发现的速率很慢，仅有几个案例实现了飞跃式突破，如Buchwald–Hartwig反应，无论是在药物发现和合成工艺研究中，都有广泛应用。除此之外，工业化学家更倾向于成熟的反应，这也减缓了设计-制备-测试环的循环速率，更极端点，这也限制了分子设计的创新性。

Suzuki–Miyaura在药物发现中可谓无所不在，可不考虑可持续性，但工艺化学家眼中，这个反应费用昂贵并产生很多废弃物。有机化学家也深知新反应不可能是万能的，可以满足所有的合成要求。

在药物研发中，药物化学家越早采用或应用前沿，越有利于两者的融合。但将理论应用到实践中主要有两个问题：（1）传统的工业化学家不乐意甚至懒于接受新反应或新方法；（2）学术界太理想化，在象牙塔中只为创新而创新，不考虑真实需求，不够务实。

图2 学术研究的象牙塔

其实药物/学术联盟在30年前已经开始逐步发展，两个世界互生互惠。如实习生制度，设立人才通道。另一方面，预览期刊或者参加学术机构，也是工业界参与到学术界的好方法。工业界也可申请拨款，可以用于开发新的研究领域，然而这是被动互动，仅有几个显著填补了基础研究和实际应用的隔阂。还有种方式是学生、博后、PI和其它工业界合作者共同参与项目，这显著促进了两个领域的融合。学术研究走出象牙塔，工业界乐于采用新技术。例如光催化领域从2010年起发表了大量的学术论文，特别是药物化学研究领域，在默克就有很多反步反应步骤采用光催化方法，如图3所示，在过去7年增长了2225%，用于构建化学键。化学家也倾向于采用sp³活化进行药物设计。

图3. 默克采用的光氧化还原催化剂

在过去5年，大型药企如默克Merck、礼来Lilly、辉瑞Pfizer、百事美施贵宝BMS、阿斯利康AstraZeneca，葛兰素史克GSK等纷纷和学术界的大牛合作，有超过30篇学术论文发表。世界顶级化学家如MacMillan、Stephenson、Nicewicz、Knowles、Gouverneur、Rovis和Doyle等和企业合作，进行各种反应或反应器设计。如在过渡态金属的催化下，光化学反应可方便的产生烷基自由基，利于sp³中心的碳原子引入药效团，像三氟甲基化反应。

如何加快基础理论到实际应用的步伐，根据默克的经验，大部分真正的创新来源于合作，工业界提出实际工作遇到的困难，观点或关注点，诱导学术界研发。只有广泛、深入的合作，才会产生突破性的创新。以及讨论学术界关注的化学能否被应用或接受，这个根本性问题。在共同合作的同时，也注重申请专利保护。因此作者有信心促进两届的合作，将来研制出新的药物。

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