对于从事化学工作多年的助理教授和博士生来说，是理所应当的事儿，但本科生和硕士生可能就卡在那里。其中一项就是scale up。
通常我们照着实验室师兄留下的实验本操作的话，肯定具体步骤不会像Organic Syntheses 写的那么详细、虽然说是照着实验本做的实验，往往无法再现。Process chemistry是一门研究反应的scale放大的学问，在实验室这种学术研究中往往运用的很少，这也是小编在进入公司后自己的一点所感，因此也想在这里以此为题写这么一篇文章。
反应容器
做放大时根据量的需要使用合适的大型反应容器。 一般来说到中试有10L，50L的反应釜可以供选择。如果是实验室的量的话，可以用1L，5L的玻璃容器。当然如果实验室有流动反应器的话，那对scale up的经验积累是非常有帮助的。
反应热
当用于反应的化合物的量增加10倍时，冷却浴的冷却效率和油浴的加热效率由于是与反应容器的表面积成正比的，因此需要变为原来的100倍，而产生的反应热量是与反应容器的体积成比例的，所以将是原来的1000倍！因此热交换的话跟普通的小sacle相比，需要10倍的时间。加热反应的场合一般不会发生什么大问题，然而对于需要冷却的反应来说，如何有效地降低反应温度，或者通过控制反应试剂的地加速度来控制内温就显得尤其重要。另外，普通的常温反应，通常放热反应也占大多数，当scale up的时候由于反应热的蓄积导致体系反应温度上升后，反应的选择性降低的例子比比皆是。另外，对于有气体产生的反应，例如Sandmeyer反应或LAH的quench等反应、产生的气体的容量比反应溶剂都多的情况下就在安全上就尤其需要注意。
因此在scale up的时候不加注意的话，由于热交换的效率降低导致反应热的蓄积，从而使反应变“脏”（副产物的生成，选择性下降）、也会导致反应暴走，反应液喷出，或者也有可能发生爆炸等安全事故。Scale up的情况下，刚开始最好是放大为原来小量反应的10倍以内。另外，理所应当的是，反应容器中要插入温度计，时刻关注了解内温的情况。
搅拌
关于搅拌效率、因为在放大期间几乎不可能使用10倍大的搅拌棒、因此还必须考虑搅拌方法。特别是DIBAL或LAH的Quench，2相反应，例如Pinnick氧化等搅拌效率对反应速度有很大影响，一般Scale Up的时候用机械搅拌的场合比较多。
浓度
当放大时，通常要使用大量溶剂，因此会产生诸如旋蒸浓缩费时，分液漏斗很重，使用大量溶剂费钱，因此如果可能的话，我们很自然的会想把反应浓度从0.1M提高到1M。然而由于浓度变化，导致反应速度加快，分子间反应加速，反应温度控制变难可能导致反应暴走，或者增加副反应等问题。因此，有浓度变化的话，首先要验证下相同scale下浓度变化的影响。另外在后处理过程中，例如10倍量的操作的时候，需要多少溶剂量进行分液或者纯化，也需要事先有个底，这样就能尽可能减少放大时候的问题。
萃取
通常、放大的时候，在萃取后处理的时候，我们虽然说需要尽量减少溶剂的使用量，但是肯定有个大概的范围，估算大概的使用量以外，还最好事先要考虑以下这些：如果萃取能够直接纯化的话，肯定比过柱子要简便的多。当化合物的极性很低的场合，使用低级性的溶剂配比例如AcOEt/Hex 1:20进行萃取那么极性很高的不要的物质例如DMF或DMPU等就能够很简便的除去。
下面三点是经常在Scale up中出现的
- 大Scale萃取的时候碰到乳化的情况，–>可以调整溶剂量或水层的pH来改善（最不济，与大量硅藻土混合，过滤~）
- 水层的容量不足的话byproduct可能无法全部进入水层，倒是crude的纯度下降（–>数次wash）
- 水层与有机层的溶剂量不足，或者水层由于溶解的盐达到饱和使得有固体析出（–> 小Scale的溶剂量与pH调整，添加水的量）
纯化方法
大量的柱层析纯化说实话真心很累。而且使用的溶剂量也非常多。因此，这个时候就得优先考虑重结晶或者蒸馏法纯化。（当然在逆合成分析设定路线的时候也应该把这些纯化方法考虑在内）如果在尝试重结晶的过程中，反应体系变脏，纯化所需的时间还不如重新开一锅反应的话，那么要避免犯同样的错误。
视情况而定，也可以不纯化直接用crude进行下一步，这个时候应该要优先考虑one pot process的开发，通过调节溶剂极性除去不纯物的方法。另外，纯化的时机也是需要考虑的，例如sensitive的催化反应之前进行纯化，或者接下来的反应需要多少程度纯的中间体，都是需要事先考虑的。
结尾
Scale up的时候，准备，work up，纯化可能常常需要超过预期的时间，因此预留充分的时间很重要，毕竟是大量反应，很着急的去处理的话往往会搞砸。小编有次光溶剂的浓缩就花了差不多半天时间。
另外scale up或者反应的tunning的时候，每次的变量记住不要超过一个。
如果scale up中出现问题了，别着急，先取一小部分，进行一个小量的尝试，这是为了防止全面失败。。。
最后祝大家实验顺利
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