导读

近日，南京大学的史壮志课题组在Angew. Chem. Int. Ed.中发表论文，报道首例通过手性镍配合物催化的芳基碘与醛之间的对映选择性加成反应方法学，进而成功完成一系列手性二级醇分子的构建。这一全新的对映选择性加成策略具有广泛的底物应用范围、温和的反应条件等优势。同时，能够有效地避免各类金属有机试剂的预先制备。并且，作者通过反应机理的相关研究表明， C-C键的形成过程中涉及原位形成的芳基镍配合物与醛之间的加成过程。

Nickel-Catalyzed Intermolecular Asymmetric Addition of Aryl Iodides across Aldehydes

Z. Zhu, J. Xiao, M. Li, Z. Shi, Angew. Chem. Int. Ed. 2022, ASAP. doi:10.1002/anie.202201370.

正文

羰基化合物是构建醇类分子的理想砌块。目前，金属有机试剂与羰基化合物之间的亲核加成反应方法学，已经成为有机合成化学中构建相应醇类分子的关键策略^[1]-[2] (Figure 1a)。受到前期对于Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK)反应相关研究报道^[3]-[6] (Figure 1b-c)的启发，这里，南京大学的史壮志课题组成功设计出首例通过手性镍催化剂促进的芳基碘与醛之间的分子间对映选择性加成反应方法学，进而成功完成一系列手性二级醇分子的构建 (Figure 1d)。

首先，作者采用芳基卤1a与邻甲氧基苯甲醛2a作为模型底物，进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为：采用NiBr₂(dme)作为催化剂，L5作为手性配体，NaI作为添加剂，Zn粉作为还原剂，THF作为反应溶剂，反应温度为-10^oC，最终获得75%收率的手性产物3aa (96:4 e.r.)。

在上述的最佳反应条件下，作者对一系列醛类底物2的应用范围进行考察 (Table 2)。研究表明，一系列苯环不同位置带有供电子与吸电子基团取代的苯甲醛底物，均能够顺利地参与上述的对映选择性加成过程，并以中等至良好的反应收率以及高度的对映选择性 (e.r.为89:11-96:4)，获得相应的手性二级醇产物3ab–3am。之后，作者发现，萘甲醛、蒽甲醛、芘甲醛以及各类杂环芳香醛底物，同样能够顺利地完成上述的对映选择性转化过程，进而获得相应的手性产物3an–3as (46-79%反应收率，90:10-96:4 e.r.)。然而，采用脂肪醛底物2t时，则获得较低反应收率与良好对映选择性的手性二级醇产物3at。而对于肉桂醛(1u)底物，则仅能够获得痕量的手性二级醇产物3au。

接下来，作者对各类芳基碘底物的应用范围进行深入研究 (Table 3)。作者发现，一系列苯环不同位置具有供电子与吸电子基团取代的碘苯底物，均能够有效地参与上述的对映选择性合成转化过程，并获得相应的手性二级醇产物3ba–3pa (43-90% 反应收率，91:9-99:1 e.r.)。同时，作者发现，这一全新的不对称加成反应方法学能够表现出良好的官能团兼容性。之后，该小组进一步发现，上述的标准反应体系同样能够应用于其它不同类型的芳基碘以及杂芳基碘底物，然而，对于2-碘吡啶底物1u，则仅获得痕量的目标产物3ua。而对于苯乙烯基碘底物1v，却未能获得预期的目标产物。

之后，该小组进一步对上述不对称加成策略的合成应用价值进行深入研究 (Scheme 1)。

接下来，作者对相应的反应机理进行研究 (Scheme 2)。首先，作者通过一系列相关的机理实验 (Scheme 2a)研究，进而排除反应过程中芳基锌试剂的原位形成。之后，作者通过芳香醛底物之间的分子间竞争实验发现，缺电子的芳香醛底物具有更高的反应活性，进而有力地支持反应过程中涉及相应的亲核加成机理路径 (Scheme 2b)。同时，作者进一步通过芳基碘底物之间的竞争实验观察到，具有吸电子基团取代的芳基碘底物具有更高的反应速率 (Scheme 2c )。接下来，该小组在非线性效应 (nonlinear effect, SI)的相关研究中发现，上述的对映选择性合成转化过程中存在显著的线性相关，由此进一步表明，通过双齿手性配体L5 [Ni/L5=1:1]形成的单体镍配合物为上述不对称合成转化过程中可能的活性中间体。并且，反应过程中无相应催化剂的自聚集 (self-aggregation)或配体-底物之间的凝聚 (agglomeration)过程。

基于上述的实验研究以及前期相关的文献报道^[5]-[7]，作者提出如下合理的反应机理 (Figure 2)。

总结

南京大学的史壮志课题组首次报道一种全新的采用手性镍配合物参与的芳基碘与醛之间的分子间对映选择性加成反应方法学，进而成功实现一系列手性二级醇分子的对映选择性构建。这一全新的对映选择性加成策略具有温和的反应条件，能够有效地避免各类亲核性金属有机试剂的原位制备以及良好的官能团兼容性等优势。

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