本文作者：芃洋雪
众所周知，含氟化合物在医药和材料领域有广泛应用。其中三氟甲硫基SCF3因高亲脂性和吸电子性质引起了研发人员的兴趣。目前虽然有直接向C-H和C-X中引入三氟甲硫基的方法，例如酰氯和Hg(SCF3)2、 NMe4SCF3 、(bpy)CuSCF3等试剂反应引入三氟甲硫基，但这些试剂都有毒性，反应还生成金属副产物，应用受限；也有报道醛通过氢原子转移hydrogen atom transfer (HAT) 转化为三氟甲硫基，底物醛一般不稳定，并且不易获得，如图1A所示。相比之下，羧酸的来源广泛，稳定而且无毒，羧酸的脱氧三氟甲硫化不失为高效的合成策略。
图1.（A）已报道的从酰氯或醛引入三氟甲硫基. （B）关键中间体（酰基）氧膦鎓离子.（C）本文工作：羧酸的脱氧三氟甲硫化反应. 图片来源：Chem. Sci.
最近来自洛桑联邦理工学院école Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)的 Xile Hu等实现了这个想法，相关论文:
Deoxygenative trifluoromethylthiolation of carboxylic acids
Runze Mao, Srikrishna Bera, Alexis Cheseaux and Xile Hu
Chem. Sci., 2019, DOI：10.1039/C9SC03396C.
Prof. Xile Hu(胡喜乐). 课题组主页：https://www.epfl.ch/labs/lsci/hu/
作者要实现这个反应并不容易，首先遇到的问题就是在羧酸中，CF3S–会失去 F–形成二氟硫化碳，再和羧酸反应形成酰氟。作者受到膦试剂和（酰基）氧膦鎓离子在多肽偶联、光延反应等的启发，这类中间体有可能在温和的条件下从羧酸转化为三氟甲硫基。因此，作者采用了极性反转策略umpolung，使用亲电性的三氟甲硫试剂，避免CF3S–分解，如图1B所示。
极性反转是这样实现的：三苯基膦捕获CF3S+阳离子，形成 SCF3–磷盐(Ⅱ)，接着和羰基发生复分解反应形成氧膦鎓离子中间体(Ⅲ)，脱氧，消除三苯氧膦PPh3=O，如图1C所示。
反应条件的优化
作者以底物4-苯基苯甲酸(1a) 和N-邻苯二甲酰三氟甲硫(2a)生成对应的三氟甲硫化产物(3a)为模版，初始条件为在1.1当量的PPh3在THF中（0.2M）反应，进行反应条件优化,工艺优化中对众多反应参数摸索，结果如表1所示：
表1 反应参数和条件的影响
研究发现，THF是最优溶剂，少量路易斯酸能促进反应（表1，entry2-6），邻苯二甲酰基和路易斯酸结合，可能极化N-(trifluoromethylthio)phthalimide (2a) N-邻苯二甲酰三氟甲硫，使亲核试剂易于进攻，从而生成关键中间体SCF3-膦盐（II），无水FeCl3表现最好，收率高达95%（表1，entry 2）。三氟甲硫化试剂中，2a优于其他亲电试剂2b-2d（表1，entry7-9）。使用亲核试剂NMe4SCF3（2e）时，居然没有产物生成。加入额外的碱，收率下降（表1，entry11-12）,还有PPh3是最好的调节剂（表1，entry 2和13）。这个合成方法还有个突出特点，反应时间短，室温下仅需要30min就能反应完全。
底物范围
在手握最优条件后，作用研究了反应底物的范围，实验发现芳基卤化物，包括活泼的碘代物（3j, 3m）、三氟甲基（3n）、酯（3o）、（叔丁基羰基）氨基（3p、硫甲基（3q））硼酸酯（3r）、烯烃（3s）、炔烃（3t）、1,3-苯并间二氧杂环戊烯（3u）和萘（3v）等官能团都可以兼容，收率都较高。杂环羧酸都能顺利得到产物（3w-3x），值得关注的是脂肪族（4a-4e)也适合这个反应条件。此外还有多种电子效应的肉桂酸系列，不论是电中性（5a），吸电子基团（5b-5e,5h），供电子基团（5f-5g），都有较好的收率，反应底物结构和收率如表2所示。
表2 羧酸的底物范围
羧酸是存在最广泛的官能团之一，作为反应底物，适用于天然产物和药物的后期修饰。如芳基羧酸阿达帕林Adapalene(6a)、丙磺舒probenecid (6b)、 羊毛甾醇lanosterol (6c)、L-薄荷醇衍生物(6d)、胡椒酸piperic acid (6e)、咖啡酸异构体caffeic acid isomer (6f)。脂肪族的扎托洛芬 zaltoprofen (6g）、布洛芬ibuprofen (6h)、酮洛芬ketoprofen (6i)、奈普生naproxen (6j)、吉非罗齐gemfibrozil (6k)和松香酸abietic acid (6l)等。尽管这些底物含有多种官能团，并且结构复杂，但都有不错的收率，如表3所示。
表3 含羧酸官能团的天然产物或药物的后期修饰
拓展反应应用
在Pd催化的脱羰基反应中，三氟甲基硫代酯可转化为更常见的三氟甲硫醚，如底物3a转化为7a,收率高达91%，从而拓展了反应范围，如图2所示。
图2. Pd催化的三氟甲基硫代酯(3a)转化为对应的三氟甲硫醚(7a). 图片来源：Chem. Sci.
反应机理
通过对照实验、31P NMR和文献报道，作者推测了反应机理。首先N-(三氟甲硫基)邻苯二甲酰亚胺(2a) 的邻苯二甲酰基团与 FeCl3配位，增加了SCF3的亲电性，促进了PPh3的亲和进攻，生成三氟甲基硫磷鎓离子Ⅱ，再与羧酸反应生成酰氧磷鎓离子中间体Ⅲ，随后CF3S–分子内进攻羰基碳，生成硫酯产物和三苯基氧化膦Ph3PO副产物，如图3所示。
图3. 可能的反应途径. 图片来源：Chem. Sci.
总结
作者通过使用三苯基膦这个斡旋者，使亲电试剂极性反转，将羧酸转化为三氟甲硫酯，开发了引入三氟甲硫基的新方法，具有反应速度快，应用范围广的特点，适合于天然产物和药物的后期修饰。
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