研究论文介绍

JACS:铜/手性磷酸催化分子内(1+2)环加成反应方法学

作者:杉杉

导读:

近日,中科院广州生物研究院的朱强等人在J. Am. Chem. Soc.中发表论文,报道一种全新的铜/手性磷酸催化烯丙基取代的α-isocyanoesters 的分子内(1+2)环加成反应方法学,进而成功完成一系列手性2-azabicyclo[3.1.0]hexanes分子的构建,涉及α-aminocarbenoids的形成过程。

Copper/Chiral Phosphoric-Acid-Catalyzed Intramolecular Reductive Isocyanide-Alkene (1 + 2) Cycloaddition: Enantioselective Construction of 2Azabicyclo[3.1.0]hexanes

S. Cheng, T. Yu, J. Li, Y. Liang, S. Luo, Q. Zhu, J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 7956. doi: 10.1021/jacs.4c00989.

正文:

2-Azabicyclo[3.1.0]hexane骨架广泛存在于各类生物活性分子中 (Scheme 1a)。并且,在过去的几十年里,诸多研究团队已经成功设计出多种通过单环[1]或双环[2]的形成方法构建2-azabicyclo[3.1.0]hexane分子的合成转化策略 (Scheme 1b)。然而,此类反应常存在选择性差、反应条件苛刻等弊端,并使用含有N-保护的底物。受到近年来α-aminocarbenoids参与相关反应方法学[3]以及CuH-催化异腈1,1-铜化反应方法学(Scheme 1c) [4]相关研究报道的启发,这里,中科院广州生物研究院的朱强等人报道一种全新的铜/手性磷酸催化烯丙基取代的α-isocyanoesters 的分子内(1+2)环加成反应方法学,进而成功完成一系列手性2-azabicyclo[3.1.0]hexanes分子的构建 (Scheme 1d)。

首先,作者采用α-isocyanoesters衍生物1-1作为模型底物,进行相关反应条件的优化筛选 (Table 1)。进而确定最佳的反应条件为:在空气条件下,采用Cu(OAc)2·H2O作为催化剂,RC13作为手性磷酸催化剂,PPh3作为添加剂,PhSiH3作为还原剂,H2O作为质子源,在MTBE反应溶剂中,反应温度为40oC,最终获得90%收率的产物2-1 (94:6 er)。

在上述的最佳反应条件下,作者对合成2-azabicyclo[3.1.0]hexanes的底物范围进行深入研究 (Table 2)。

同时,作者还对外消旋与光学纯2-烯丙基-2-isocyanoesters的底物范围进行深入研究 (Scheme 2)。

之后,该小组通过如下的一系列研究进一步表明,这一全新的对映选择性环加成策略具有潜在的合成应用价值 (Scheme 3)。

基于相关的DFT计算研究 (Scheme 4a),作者提出如下合理的反应机理 (Scheme 4b)。

总结:中科院广州生物研究院的朱强等人报道一种全新的铜/手性磷酸催化烯丙基取代的α-isocyanoesters 的分子内(1+2)环加成反应方法学,进而成功完成一系列手性2-azabicyclo[3.1.0]hexanes分子的构建。这一全新的对映选择性合成转化策略具有底物范围广泛、优良的官能团兼容性、良好的收率以及优良的对映选择性等优势。

参考文献:

  • [1] A. R. Reddy, F. Hao, K. Wu, C. Zhou, C. Che, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1810. doi:10.1002/anie.201506418.
  • [2] W. Du, Q. Gu, Z. Li, D. Yang, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 1130. doi:10.1021/ja5102739.
  • [3] A. Ogawa, N. Takami, M. Sekiguchi, I. Ryu, N. Kambe, N. Sonoda, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8729. doi:10.1021/ja00048a072.
  • [4] V. P. Boyarskiy, N. A. Bokach, K. V. Luzyanin, V. Y. Kukushkin, Chem. Rev. 2015, 115, 2698. doi:10.1021/cr500380d.

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