作者：石油醚

导读：

近日，华中科技大学袁伟明课题组通过可见光/镍氢协同催化策略实现了烯烃的氢氨烷基化反应，获得了优异的α-选择性（图一），该方法与传统Giese加成反应只能获得β-选择性形成优势互补。并且借助NiH“链行走”机制还可以实现远端非活化烯烃的迁移氢氨烷基化。该反应对于烯烃和胺都具有广谱的底物普适性，一系列活化、非活化的末端烯烃和多取代大位阻内烯烃都能反应，且官能团兼容性很好。该成果于近期发表于J. Am. Chem. Soc.上。

“ Remote and Proximal Hydroaminoalkylation of Alkenes Enabled by Photoredox/Nickel Dual Catalysis.

Songlin Zheng, Wenlong Wang, and Weiming Yuan*

J.Am. Chem. Soc.2022, ASAP. doi: 10.1021/jacs.2c08039”

正文：

烷基胺广泛存在于天然产物和药物分子中，是一类非常重要的结构单元。因此，发展高效构建烷基胺的方法具有重要研究价值。其中，催化烯烃的氢氨烷基化（Alkene hydroaminoalkylation）是构建烷基胺骨架最直接和高效的方法之一，其原子和步骤经济性很高，同时也是实现烯烃增值化转化的有效途径。过渡金属催化两电子转移过程的烯烃的氢氨烷基化反应由于涉及到N邻位惰性C-H键活化断裂，因此反应条件较为苛刻（高温），官能团兼容性差，底物普适性有待提高。与两电子转移过程相比，通过氨烷基自由基对烯烃进行Giese加成实现氢氨烷基化具有条件温和、官能团兼容性好等优势。然而，由于α-氨烷基自由基具有较强亲核性，受极性匹配因素影响，烯烃底物范围大大局限在缺电子烯烃如丙烯酸酯类型底物；且α-氨烷基自由基通常都是加成在缺电子烯烃的β位（β-选择性），只能获得线性烷基胺。因此，发展新的策略实现α-选择性合成支链烷基胺，且拓展烯烃底物范围到非活化烯烃是亟待解决的问题。

华中科技大学袁伟明课题组一直致力于可见光/镍协同催化自由基偶联反应研究（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 17910; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202114731），近日，该课题组又报道了通过可见光/镍氢协同催化策略实现了烯烃的氢氨烷基化反应，获得了优异的α-选择性（图一），该方法与传统Giese加成反应只能获得β-选择性形成优势互补。并且借助NiH“链行走”机制还可以实现远端非活化烯烃的迁移氢氨烷基化。该反应对于烯烃和胺都具有广谱的底物普适性，一系列活化、非活化的末端烯烃和多取代大位阻内烯烃都能反应，且官能团兼容性很好。

图一. 烯烃的区域选择性氢氨烷基化

作者首先选取甲基肉桂酸酯作为烯烃模版底物与α-硅甲基取代哌啶反应来探索烯烃的α-选择性氢氨烷基化。经过一系列条件筛选发现该反应在有机光敏剂4-CzIPN和NiBr₂•DME/BC镍催化剂组合下可以获得90% GC产率、且单一α-选择性的产物。该反应具有良好的底物普适性，各种取代类型的肉桂酸酯底物都可以顺利发生反应，且反应可以兼容酯基、氰基、TBS保护醚、硫醚、硅基、卤素以及磺酰胺基等。此外，一系列药物分子中广泛存在的杂环骨架如噻吩、吡啶、吲哚、嘧啶、苯并噻唑等都可以引入到目标分子中。除了肉桂酸酯类底物，丙烯酸酯、丙烯酰胺底物仍然可以得到单一α-选择性氨烷基化产物。值得一提的是，此类底物在文献中只能获得β-选择性产物。此外，该策略对于挑战性的多取代内烯烃底物仍然适用，从而可以构建全碳季碳中心（图二）。

进一步，通过NiH迁移技术可以实现非活化烯烃的远程迁移氢氨烷基化。无论碳链长短，反应都可以位点专一性地发生在羰基α-位，链行走最长可以跨越8个碳并仍然保持中等的收率。最后，对一系列α-硅基取代三级胺进行考察，结果显示各种环状和开链三级胺都可以适用，尤其是哌啶、吗啉、哌嗪等一些重要的杂环胺底物可以顺利参与反应，普遍获得良好到优秀的产率。该反应为构建结构新颖的非天然β-氨基酸骨架提供了高效合成方法。

图二. 底物普适性考察

接着，作者对反应机理进行了探究：氘代iPrBr实验表明反应是经NiH迁移插入而非Giese加成启动。此外，作者合成了一系列氘代烯烃底物进行动力学同位素效应实验（KIE），结果表明NiH迁移插入和β-H消除是快过程；而使用α-氘代的硅烷进行反应时可以观察到较大的二级同位素效应，这一实验表明暗示单电子氧化α-硅烷成α-氨基自由基或者亚胺正离子可能是反应的决速步。此外，反应监测到二胺产物生成，表明α-氨基自由基和亚胺正离子物种都可能存在。基于以上实验，作者提出了如下反应机理：Ni⁰与iPrBr发生氧化加成和β-H消除得到NiH物种，进而对烯烃进行连续的迁移插入和的β-H消除（“链行走”）过程到达羰基的α-位生成热力学稳定的α-羰基镍中间体；另一方面，α-硅胺经可见光催化剂单电子氧化生成α-氨基自由基后被α-羰基镍捕获生成三价镍，再经还原消除得到目标产物和一价镍；一价镍与低价光催化剂发生单电子转移再生零价镍和基态光催化剂。该反应还可能存在另外一种途径：α-氨基自由基可以进一步被单电子氧化成亚胺正离子，α-羰基镍异构成烯醇镍进一步与硅阳离子交换生成烯醇硅酯，最后与亚胺正离子发生Mannich类型反应也可以得到产物（图三）。

图三：机理研究和可能反应路径

总结：

袁伟明课题组利用镍/可见光协同催化策略实现了烯烃的α-选择性氢氨烷基化，该反应具有非常好的底物普适性和官能团兼容性，一系列活化、非活化，末端和立体位阻内烯烃都可以适用于该体系，表现出优异的区域和位点选择性。该方法可以高效构建一系列具有重要功能的β-氨基酸骨架。

(袁伟明研究员供稿)

导师介绍

袁伟明，华中科技大学化学与化工学院研究员，博士生导师，入选“湖北省百人计划”和“武汉黄鹤英才青年人才计划”。2014年博士毕业于华东师范大学，师从麻生明院士；2014.9-2018.10年先后在瑞典斯德哥尔摩大学K. J. Szabo教授课题组和德国柏林工业大学M. Oestreich教授课题组开展博士后研究；2018年底加入华中科技大学化学与化工学院开展独立科研。目前研究兴趣在可见光/过渡金属协同催化偶联反应，不对称自由基反应。以通讯作者和第一作者在J. Am. Chem. Soc.; Angew. Chem. Int. Ed.; Chem; ACS Catal.等期刊上发表学术论文20余篇。因工作需要，诚邀博士后，博士和硕士研究生，以及研究助理加入本课题组。有意向者请将简历发送至：yuanwm@hust.edu.cn

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