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在细胞中旅行的小分子︱第三篇

本文来自Chem-Station日文版 細胞の中を旅する小分子|第三回(最終回) MasaN.

翻译投稿 炸鸡 校对 HaoHu

在上一回中,我们讲述了药物分子到达靶细胞周围穿过细胞膜到达细胞质的旅途。今天我们来讲述药物分子如何从细胞质到达细胞核,并与细胞核内的靶蛋白作用的

进入细胞核

小分子是从细胞核上的核膜孔进入细胞核的(Fig.6)。核膜孔最大能允许直径为39nm的分子通过扩散的方式进入。像运输核糖体那样的大分子需要利用GTP,消耗能量来进入细胞核。

 Fig.6 核膜孔(Mol. Biol. Cell Fig.12-9a)

据说,如果把细胞核内的DNA连成一条,其长度可达2m。

但是,细胞核的直径只有10µm左右。

这究竟是怎么一回事?

这要归功于细胞核中负责“收纳”DNA的染色质。染色质由蛋白质和DNA组成。但是,染色质是怎么折叠的呢?因为DNA分子非常细长,为了防止DNA分子相互缠绕,就有了组蛋白(由4种蛋白质组成等等8聚体)的存在,DNA分子缠绕着筒状的组蛋白,DNA分子结构才得以稳定。每条DNA分子围绕组蛋白缠绕约1.7(大约是140~150bp)形成了核小体。核小体直径约为11nm。两个核小体之间相互连接形成的DNA叫做linker DNA,很多个linker DNA就构成了beads-on-a-string结构。核小体的10nm纤维被进一步折叠,形成直径30nm的纤维状结构。然后这个30nm的纤维结构可以折叠成300nm长的纤维结构,300nm长的纤维结构再折叠成直径700nm的纤维结构,最终变成对细胞分裂来说最方便,最有效率的折叠染色体(Fig.7)。

 Fig. 7 DNA在细胞中折叠模式(Mol. Biol. Cell 4-72)

那么不在细胞分裂期的细胞核是什么样的呢?根据折叠程度的不同,细胞核内可分为两种不同的区域:异染色质区域和常染色质区域。异染色质区域染色质折叠强度大,基因复制转录不活跃;常染色质区域染色质折叠强度低,基因转录较活跃。待细胞进入分裂期时,染色质开始紧密折叠变成高度螺旋的染色体。

如果你仔细看DNA的2条链就会发现DNA的直径为2nm,2nm在小分子大小中是个常见的尺寸。从利用有名的P.B.Dervan(http://dervan.caltech.edu/)的minor groove来从小分子角度认识DNA可知,major groove和minor groove都是能从小分子的角度看DNA的大小范围 (Fig.8)。

 Fig.8 groove (Mol. Biol. Cell Fig. 4-5)

那么接下来我们就要到达我们旅途的终点:细胞核内的靶蛋白。细胞核内的靶点除了DNA还有转录因子和核内受体(包括了与细胞溶质结合进入细胞核的物质)。比如Epigenetic靶点,Epigenetic靶点很少在DNA上,目标为Epigenetic靶点的药物并不能起到修饰DNA链的目的,大多数Epigenetic靶点位于组蛋白尾部(~30AA),药物能够起到翻译后修饰、乙酰化、磷酸化、甲基化等作用。在对组蛋白尾部的修饰/识别中,包括修饰酶的抑制作用,蛋白间相互作用(PPI)通常起着重要作用,并且组蛋白尾部作为一种新型药物靶点已经引起了人们的关注。

旅途的终点

Fig.9 summary (Mol. Biol. Cell Fig.9-1)

在Fig.9中的两张图中,绿色的小方框表示的是进入人体的药物小分子的大小。读到这里,相信你已经大概了解了作用于细胞内靶点的生理活性物质的精妙之处了吧。在实际的新药研发中,下一步就是从细胞中找出对生物体起作用的物质。欢迎各位读者和我讨论一切有关于从药物分子角度看待药物是如何作用于细胞的。

参考文献

  • [1] Molecular biology of the Cell (5th edition, Garland Science)
  • [2] D.S.Goodsell, Trends in Biochem. Sci. 1991, 16, 203-206.

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