本文作者alberto-caeiro

芝加哥大学董广彬教授开发了一种非高张力和高极性体系的C-C键活化新策略，为多取代苯酚的合成提供了新方法。

背景

过渡金属催化剂作为一种条件温和，选择性强的方法，在C-C键活化中变得更加重要。然而，现阶段的C-C键活化被局限在高张力或高度极化的体系中，非极性或者非张力的C-C键活化仍然是一大难题。

2018年，董广斌报道了一种在2,2′-biphenols(BINOL)中非张力的C(aryl)–C(aryl)键的活化。该方法的关键是利用羟基作为位点，将导向基配体磷酸酯引入体系，通过与金属Rh配位后活化C-C键，并用H₂作为还原剂，得到苯酚衍生物。该方法具有低的催化剂负载量和好的官能团耐受性，并且可用于合成2,3,4-三取代苯酚。机理研究表明C-C键活化步骤是由Rh(l)-H物种催化的。

Catalytic activation of unstrained C(aryl)–C(aryl) bonds in 2,2′-biphenols

Zhu, Jun; Wang, Jianchun; and Dong, Guangbin^*Nat. Chem.,2019, 45.DOI: s41557-018-0157-x.

工作介绍

1994年，Milstein教授开创性的发现了通过Pincer类型的底物^[1]，实现了芳基烷基C-C键的直接氧化加成，该过程的驱动力是形成两个金属杂5元环（图1a）。虽然联芳烃化合物在现今有极大的运用，但这类非张力化合物的直接C-C键活化面临这3个难以解决的问题。1：与常用作C-C键活化的酮类底物不同，非极性的C-C键缺少可与富电子的金属反应的缺电子中心；2：联芳烃的C-C键与过渡金属d轨道的重叠会因为联芳烃扭转的构形而变得更加困难，例如，2,2’-而取代联苯酚，扭转角接近90°^[2]，从而难以形成最初的σ键配位物种（图1b）；3：sp²(C)-sp²(C)的键解离能（>110kJ/mol）明显大于普通的C-C键的键解离能（如：C(acyl)–C(alkyl)为82 kJ/mol）。因此，反应的关键是如何控制联芳烃的构形，并将低价态的过渡金属尽可能的接近目标C-C键。作者在2,2′-联苯酚中通过将羟基作为handle，将可循环的导向基——磷酸酯键合进体系^[3]，从而导向金属至预期的C-C键处，实现C-C键活化反应（图1c）。

图1：a: Milstein最初C-C键切断反应; b: 2,2’-联苯酚扭转的构形; c: 2,2’-联苯酚的C-C键活化反应.

通过一系列的条件优化，作者得到了最佳条件（详见文章SI）。随后为了弄清各个反应物的作用，作者做了一系列控制实验（表1）。当没有金属时没有反应（entry2），更换磷酸酯配体时，效果会变差或不反应（entry3&4），作者推测缺电子的磷酸酯可能会发生C-P键的氧化加成，更换金属种类时，反应不发生（entry11&12），降低催化剂当量也不反应（entry8）。

表1：条件筛选及控制实验

作者随后对底物进行了拓展，如表2。底物的4号位上有很好的普适性，各类烷基，芳基都可以很好的兼容，但当位阻偏大时，需要更多的催化剂和更高的压力；各种官能团也能兼容，氰基、酯基、酰胺基、烷基胺、烷基醚都能有中等到良好的收率，对于过渡金属催化剂有很强毒性的硫原子，反应也有中等收率；杂原子也能有效的兼容。

表2：底物范围

随后作者根据之前报道的文章，猜测可两种可行的机理（图2a）。Patha: Rh(l)-Cl直接对C-C键进行氧化加成，得到双芳基Rh(lll)物种，随后再与H₂氧化加成，随后两次还原消除得到产物，因此，patha经过一个Rh（V）物种。Pathb: Rh(l)-Cl先于H₂反应得到Rh(l)-H物种，它比Rh(l)-Cl更富电子，更有可能作为真实的催化剂，Rh(l)-H经过C-C键的氧化加成得到Rh（lll）物种，随后还原消除得到一个产物和芳基Rh（l）物种，随后与H₂氧化加成，在还原消除得到另一分子产物和活性催化剂Rh(l)-H物种，因此，pathb只包含Rh(I) and Rh(lll)中间体。

为了区分这两种机理，作者做了机理计算（见文章SI）和控制实验。将从Ph₂PCl得到的底物与[Rh(C₂H₄)₂Cl]₂反应得到含Cl桥键的复合物，而当没有H­₂存在时，同样反应只能得到衡量的产物。DFT计算表明，Rh(l)-Cl对C-C键的氧化加成是可逆的，并且随后对H₂的氧化加成有很高的能垒（34.2kJ/mol）。但在pathb中，Rh(l)-Cl与H₂的氧化加成会产生一分子的HCl，HCl会使P-O键断裂。实际上，当催化剂当量增加时，产率会降低，而当加入碱时，产物会恢复至原有水平（图2c）。这些表明反应中HCl是有生成的，反应中的键有两种作用，一是促进Rh(l)-H物种形成，二是中和生成的HCl防止P-O键断裂。当Rh(PPh₃ ) ₄H作为假设的催化剂与底物3c反应时，无需H₂，加热可直接得到产物。这个结果强烈的表明pathb是更可行的机理。DFT机理也表明，pathb在能量上比patha更加有利。计算表明，反应决速步为C-C键断裂，能垒为28.1kJ/mol。如果Rh(l)-H可以活化C-C键，那么芳基或烷基Rh物种也可发生此类反应。于是作者将底物与Rh(l)-Cl加合物与PhLi混合发生转金属反应，过滤掉LiCl后，加热该复合物，如预期那样，得到了C-C偶联的产物（图2d）。这些证据都表明pathb为更可行的机理。

图2：机理研究。

作者对反应的应用性也做了研究。如图3a，反应可用于2,3,4-三取代苯酚的合成。图3b，反应可进行克级放大。图3c，一锅法也可以以中等收率得到产物。图3d，反应中的磷酸酯配体可以重复使用。图4中，作者对木质素的二聚体的C-C键断裂进行了研究。

图3：Catalytic reductive cleavage of C(aryl)-C(aryl) bonds in 2,2′-biphenols

图4：model study for the cleavage of C-C bonds in lignin dimers

 

参考文献

[1]: a) Gozin, M., Weisman, A., Ben-David, Y., Milstein, D. Nature 1993, 364,699. doi.org/10.1038/364699a0. b) Gozin, M. Milstein, D.Nature1994, 370, 42. doi.org/10.1038/370042a0.

[2]: Grein, F. J. Phys. Chem. A, 2002, 106, 3823.DOI: 10.1021/jp0122124.

[3]: Rousseau, G.,Breit, B. Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 2450.doi.org/10.1002/anie.201006139.

 

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