有机合成百科

官能团的转化——酯化和酰胺化反应 (四)

本文作者:孙苏赟

第四部分 直接法酰胺化

在酯的合成中,会使用DCC类试剂活化反应底物,因为反应温和且高效,因此受到启发将此类试剂用于肽的合成中去,但是在反应中不同的是需要使用到偶联试剂来活化羧基。但是这类反应的一个局限是反应中可能会存在异构化过程,这是一个需要注意的问题。

  1. 碳二亚胺类试剂作用下的反应

在肽的合成中,相比于单独使用碳二亚胺类试剂,HOBt和碳二亚胺类试剂的组合是非常高效且常用的。DCC和羧酸发生酸碱反应生成O-acylisouera中间体可能会发生重拍或其他副反应。此外还可能会生成恶唑酮衍生物:

反应过程大致如下:

2. 偶联试剂

BOP试剂和其他类似试剂的偶联试剂是一种间接的原位产生HOBt的方法。此外PyBOP和HMPA的组合也可以替代BOP,但是它的毒性会比后者小。在这些偶联试剂的作用下,需要碱来生成羧酸离子,常用的是叔胺类试剂。反应的过程中会产生acyloxyphosphonium中间体,同时反应中需要添加稍过量的HOBt。

另外还有其他的一些偶联试剂:[1-2]

出了上述三种偶联试剂,还有以下三种偶联试剂,它们的价格更加昂贵,但是效果也非常出众。它们可以很容易的和大位阻的酸和二级胺,甚至三级胺发生反应。

HOAT类试剂中的杂环上的氮原子可以作为碱参与到反应中,因此这类偶联试剂的反应机理如下:

a. 合成多肽[3]

在此前BOP的作用下不能实现这个反应。之后利用TFA除去Boc基团,并且实现这两个位点的环化偶联反应,同样利用的HATU/DIPEA的条件,同时使用的是THF的底物高稀释溶液。

b 仲胺的反应:[4]

此外一个大环酰胺化的特殊的例子:

这是一个经历Staudinger/氮杂Wittig反应之后实现大环内酰胺化的过程

REFERENCES

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